生物怎么进化出自然死亡这一性状？ 知乎用户，PhD Candidate 首先说明一下哈，关于自然死亡这个问题，还远远不到盖棺定论的时候，现在只有科学家们对现象的观察、记录与总结。每个人都可以基于这些客观现象发挥自己天马行空的想象力~ 那么，到底什么是自然死亡？ 病原体感染身亡，或者被老虎吃掉了，显然都是由其他生物导致的死亡，而被雷劈死、被水淹死、被车撞死等等意外事故更不能算自然死亡。所谓自然死亡，是指仅仅由衰老导致的死亡。而衰老的定义是 time-dependent functional decline，也就是生理功能随着时间逐步衰退。 这种衰退，是伟大的进化优势？还是多细胞体系必然崩溃的宿命？ 请待我慢慢分析 XD 此刻应该祭出一张非常有名的图片，来自生命科学领域顶级杂志 Cell 的一篇超神的论文“The Hallmarks of Aging” 大牛曰，造成衰老的是九大元凶： Genomic instability：基因组不稳定 Telomere attrition：端粒耗损 Epigenetic alterations：表观遗传状态变动 Loss of proteostasis：蛋白动态平衡被打破 Mitochondrial dysfunction：线粒体损伤 Deregulated nutrient sensing：营养信号感知下调 Cellular senescence：细胞衰老 Stem cell exhaustion：干细胞耗尽 Altered intercellular communication：细胞间通讯变动 首先来解释第一个，基因组不稳定。 每当细胞增殖，一个细胞变成两个细胞的时候，基因组也相应地变成两份。人类的基因组含有 30 亿个碱基对，这是什么概念呢，举个栗子来感受一下，人类血红蛋白，就是在血液中负责运输氧气的那个家伙，它在基因组上的源代码是这个样子（准确说这是 HBA_HUMAN 的 mRNA reference sequence）： CATAAACCCTGGCGCGCTCGCGGCCCGGCACTCTTCTGGTCCCCACAGACTCAGAGAGAACCCACCATGGTGCTGTCTCCTGCCGACAAGACCAACGTCAAGGCCGCCTGGGGTAAGGTCGGCGCGCACGCTGGCGAGTATGGTGCGGAGGCCCTGGAGAGGATGTTCCTGTCCTTCCCCACCACCAAGACCTACTTCCCGCACTTCGACCTGAGCCACGGCTCTGCCCAGGTTAAGGGCCACGGCAAGAAGGTGGCCGACGCGCTGACCAACGCCGTGGCGCACGTGGACGACATGCCCAACGCGCTGTCCGCCCTGAGCGACCTGCACGCGCACAAGCTTCGGGTGGACCCGGTCAACTTCAAGCTCCTAAGCCACTGCCTGCTGGTGACCCTGGCCGCCCACCTCCCCGCCGAGTTCACCCCTGCGGTGCACGCCTCCCTGGACAAGTTCCTGGCTTCTGTGAGCACCGTGCTGACCTCCAAATACCGTTAAGCTGGAGCCTCGGTGGCCATGCTTCTTGCCCCTTGGGCCTCCCCCCAGCCCCTCCTCCCCTTCCTGCACCCGTACCCCCGTGGTCTTTGAATAAAGTCTGAGTGGGCGGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA 这只是由 627 个碱基编码成的一个基因而已，让你手抄这一小段序列，能保证一个字母都不错吗？细胞在每一次增殖的时候都要保证 30 亿个碱基都被准确复制一遍，能保证完全不出错吗？显然不能。 即使 DNA 复制在几十亿年的进化过程中已经变得非常非常精确，出错的频率大概是每十万个碱基有一个错误，但随着复制的进行，突变还是根本停不下来。你可能要说，那只要不复制就解决问题了嘛！确实，人体很多细胞都是不增殖不复制的。可是！宇宙是如此的残酷！不要忘了紫外线！环境中的各种化学物质！甚至自身的代谢产物！它们都能戕害基因组。所以，可怜的基因组早已被命运掐住了咽喉，随着时间而不断积累各种错误和伤口，造成基因组不稳定。 对于单细胞来说，这种不稳定提供了自然选择和生物演化的素材。毕竟是一人吃饱全家不饿，哪怕它变得面目全非，也 OK 的。可是对于多细胞生命来说，每一个细胞都只是庞大机器上的一个小齿轮，对稳定性的要求非常高，根本容不得再细微的改变，一点点的变化都可能导致它不能承担自己的使命，失去本身的功能。所以，基因组不稳定对多细胞生物来说，会造成 time-dependent functional decline，也就是衰老。 第二大元凶 端粒耗损 又要高高举起血红蛋白的栗子，复制 CATAAA······这个基因时，DNA 聚合酶只能把一个核苷酸连接到前一个核苷酸的 3’羟基上，也就是找一个 A 焊接到 C 身上，再找一个 T 焊接到 A 身上，依次延伸而产生一条 CATAAA······的长链。可第一个 C 是怎么来的？DNA 聚合酶说臣妾做不到啊！没有前一个核苷酸的 3’羟基，DNA 聚合酶没法开工，只能干瞪眼啊。 事实上，细胞是利用一小段 RNA 作为引物，提供第一个 3’羟基。有了 3’羟基，DNA 聚合酶就可以开心地干活儿了，等复制完成后，再把 RNA 引物这个脚手架给拆掉。在这个栗子里，如果第一个 C 是引物，复制之后，第一个 C 被拆没了，序列变成 ATAAA······（这只是用来说明 5’ gap 如何产生的一个简化模型）显然，这种方式无法保全最前端的序列，每一次细胞增殖都要丢失最前端的遗传信息。 可是，作为历经几十亿年风霜的生命，如果不能防止这种大灾难发生，哪有机会把遗传信息流传到现在？ 这里我们的细胞采用了最简单的方案，只要最前端是一段没有意义的乱码，问题就解决了，每次复制损失掉的都只是乱码，不会影响到有意义的编码序列。这就是端粒——每条 DNA 两头的一段非编码的重复序列。接下来的事情就像@任明敝 所说，DNA 复制一次端粒就变短一点，直到发现用完了，好，拒绝复制，你别分裂了你等死吧。 如果有了牧师 telomerase 不断加血、延长端粒序列，细胞是不是就可以永生了呢？ 对于单个细胞来说，确实是这样的，著名的 Hela 细胞就能激活端粒酶，得到永生。而对多细胞生物来说，目前还没有定论。多细胞生物体内是有分工的，第一个兵种是不断分裂的 cycling cell，第二个兵种是暂停分裂，执行特定生理功能的 quiescent cell，第三个兵种是特种兵 terminally differentiated cell，高度特化定型，终生不再分裂。只有 cycling cell 用得上延长端粒的技能，而它们获得这个尚方宝剑之后就是大权在握，一旦出了问题而哗变，会像脱缰的野马，不停增殖不停突变，争夺其他兵种的粮草，对于整个多细胞体系来说，这是病，得治的。 实验发现，很多恶性肿瘤细胞内的端粒酶就处于激活状态。所以通常认为，限制端粒的长度是多细胞生物为了控制风险的一种妥协。端粒酶作为可能的长寿泉，一直是科学家关注的热点，2012 年 Bernardes de Jesus 的实验结果表明，normal physiological aging can be delayed without increasing the incidence of cancer in adult wild-type mice by systemic viral transduction of telomerase。简单说就是给小鼠补充端粒酶能延缓衰老，更重要的是，癌症发生率并没有随之上升。所以，端粒和端粒酶的神秘面纱尚未完全揭开，目前有大量生物搬砖工奋战在这个领（da）域（keng），敬请期待。 评论里提到淘宝居然有卖端粒酶的，简直丧心病狂，给小鼠补充端粒酶用的是基因治疗的方法，是用改造过之后能产生端粒酶的病毒去感染小鼠，目前没有人体实验，所有打着端粒酶旗号的商品都是骗纸！ 第三大元凶 表观遗传状态变动 再一次举起无辜的血红蛋白，这一串 CATAAACCCTG······在屏幕上看着就够长的，这段基因序列在分子层面，长度可以达到几百纳米。而人的基因组有 30 亿个碱基，如果是直线状态，有好几米长，这么长的基因组怎么塞进肉眼不可见的细胞里？ 压缩是唯一的选择。这个压缩包既不是 rar，也不是 zip，而是像毛线缠在乒乓球上。 每 147 个碱基缠在一个 histone core 上，形成一个 nucleosome，然后进一步堆叠形成更致密的高级结构。 这样高度压缩的源代码已经难以读取了，在需要读取的时候，先要经过解压，把要用的那一段毛线从乒乓球上解下来。 如果说遗传信息是源代码，那么表观遗传信息就是读取方式。表观遗传状态影响的是压缩和解压的算法，虽然它不直接改变源代码，却决定了源代码的读取。大量研究发现，表观遗传状态随着衰老的进程，发生有明显特征的变动（具体包括 increased histone H4K16 acetylation, H4K20 trimethylation, or H3K4 trimethylation, as well as decreased H3K9 methylation or H3K27 trimethylation）。 现在已经证明了读取方式的变动确实会促进衰老，而在线虫、果蝇和小鼠等模式生物中，阻止这些变动的发生也确实延长了寿命。不幸的是，由于人类过低的文明等级（上帝大叔在偷笑），我们还不知道为什么会发生这样的变动。大量生物搬砖工都在挥洒自己的汗水，希望揭示其中的原理，寻找干预的手段，从而延长寿命。顺便提醒一下，目前只有粗浅的动物实验，远远不到人体实验的阶段，请警惕相关广告。 第四大元凶 蛋白动态平衡被打破 血红蛋白再次友情出场，并且大胆爆照（此处应有掌声~ 你看，血红蛋白必须折叠成这个样子，才能运输氧气，承担自己的使命。如果发生了意外（例如 heat shock, ER stress, oxidative stress)，血红蛋白不小心毁容了，变成了这样 这样乱糟糟的蛋白不能胜任自己的工作，只能失业，而正常细胞都有一套处理无业游民的系统。第一招，修，在美容医师 chaperone 的帮助下，恢复成正常的样子。第二招，杀，派出专业刺客 ubiquitin-proteasome or autophagic pathway，把错误折叠的蛋白降解掉。可惜道高一尺魔高一丈，总有一些无业游民逃过处理系统，隐姓埋名，为祸人间。随着时间的推移，错误的蛋白逐渐积累，甚至互相抱团，形成巨大的沉淀物。 之前提到多细胞生物体内的三种细胞，端粒主要限制 cycling cell，由于特种兵 terminally differentiated cell 终生不再分裂，容易死在逐渐积累的错误折叠蛋白手里。一个广为人知的例子是老年痴呆 Alzheimer’s disease，特种兵神经细胞内积累大量蛋白沉淀，壮烈身亡。这里插播一句，个人认为癌症被攻克之后的下一个挑战就是神经退行性疾病，否则满大街都是神智不清的老头老太太，这画面太美我不敢想。 第五大元凶 线粒体损伤 线粒体作为细胞的能量工厂，不断地消耗氧气，发生活跃的化学反应和电子传递，这个过程不可避免地产生副产物，包括超氧阴离子、过氧化物和羟自由基。1965 年 Harman 提出 free radical theory of aging：线粒体产生的自由基造成线粒体损伤和细胞损伤，进而导致衰老。通俗地说，就是发电机老化漏电把整个厂子毁了。 这五大元凶，不管是错误的 DNA、缩短的端粒、变动的读取方式、毁容的蛋白、漏电的线粒体，都类似一种“用坏了”的情况。 第六大元凶，营养信号感知下调。 对哺乳动物来说，生长激素是促进生长的司令员，通过 IGF-1, FOXO，mTOR 等小伙伴，指导细胞对营养信号的感知和响应。研究发现，生长激素和 IGF-1 水平随着衰老的进程而下降，这看起来很合理，年纪大了生长激素也少了。那么，补充生长激素是否能延缓衰老呢？上帝大叔说如果这么简单我岂不是很没面子！实验发现，人为地减弱生长激素、IGF-1、FOXO、mTOR 的功能，反而延长了线虫、果蝇、小鼠、甚至类人猿的寿命。其中一个抑制 mTOR 的药物叫 rapamycin，据说是至今为止效果最好的延长寿命的化学手段。为什么会出现这样的悖论？上帝大叔又在偷笑。营养信号感知与衰老的关系仍然笼罩在迷雾中。 七和八应该放在一起讲，细胞衰老和干细胞耗尽。 这里说的衰老 senescence 是一个特殊的概念，没想到合适的中文词所以暂且叫它衰老。其准确定义是 a stable arrest of the cell cycle coupled to stereotyped phenotypic changes，通俗地说就是一些细胞受到了深深的伤害，躲在角落里唱“我不想 我不想 不想长大~”，生长停滞。 由于穷凶极恶的前五大元凶，越来越多的细胞受到伤害，进入 senescence 的状态，对于多细胞生物来说，senescence 状态本来是一种自我保护，阻止受损细胞继续生长，甚至出动免疫系统的钢铁洪流将受损细胞碾压成灰，防止这一小撮细胞变成阶级敌人，把风险扼杀在摇篮里。这个过程严格依赖于有效的细胞替换系统，一边清除 senescence 的细胞，一边调动祖细胞生产新兵，进行替换（祖细胞属于成体干细胞，负责组织损伤后的修复再生）。 可惜理想很丰满，现实很骨感，祖细胞同样面临五大元凶的威胁，在自身难保的情况下，还要加班加点生产新兵，最终耗尽了再生能力。由于得不到补充，大量senescence 的细胞进一步造成组织和器官功能衰退。这也许就是衰老和自然死亡的头号罪犯。 第九大元凶 细胞间通讯变动 进入 senescence 的状态之后，伤心的细胞流下的泪水（proinflammatory cytokines）让免疫系统闻风而动，激活 NLRP3 inflammasome，产生炎症反应。这本身是一场自卫反击战，防止受伤的细胞发生癌变，只可惜杀敌一千自损八百，慢性而低程度的炎症增加了病理性肥胖以及 2 型糖尿病的风险，正是老年群体中糖尿病的发病率较高的一种解释。 现在回到最初的问题，衰老和自然死亡，到底是伟大的进化优势？还是多细胞体系必然崩溃的宿命？主流观点认为是后者。不同类型的损伤是自然死亡的根本原因，生物体应对损伤的反击战则进一步加重了衰老。 当然，这不是最终的结论，研究仍在进行，各种不同假说都有一定道理，可以参考。 以上。 查看知乎原文
