药品说明书上的「不良反应尚不明确」是什么意思？ Klaith，药物安全部门是制药企业的急诊室 药物安全界英雄 Frances Oldham Kelsey 女士于 2015 年 8 月 7 日逝世，谨以此文愿其安息。 「不良事件」与「不良反应」 美国某医疗中心，正在进行一项针对一线治疗无效肝癌的临床研究。一位晚期肝癌伴肝硬化患者成功入组，首日给予研究药物 B、G、O 联合化疗。数日后患者突然面色苍白，口中吐出大量鲜红血液，随即意识丧失，心率增快，血压降低。小住院迅速判断为「上消化道出血」，对症积极处理。最终出血控制，患者病情渐趋稳定。 「向食品药品监督管理局报告『不良事件』吧！」老主治翻阅着患者的病情记录，踱入办公室。 「药物不良事件」（adverse event）指的是，与人体使用药物相关的任何不良医疗事件，无论是否与药物存在因果关系。 「是！」小住院抬头见是上级医师，忙不迭点头，「是不是还应该向制药企业报告？」 「嗯。」 「啊……」小住院稍稍迟疑，「B、G、O 来自不同的厂商，我该向哪一家报告？或者都报告？」 老主治坐到小住院身边，沉吟了一会儿：「报告给 B 药的生产厂商。这次的『上消化道出血』可能是 B 药引起的，算是他们的『疑似药物不良反应』。」 「疑似不良反应」（suspectedadverse reaction）指的是，与药物可能存在合理因果性（reasonable possibility）的任何不良事件。 「『疑似不良反应』？是不是和药物说明书里的『不良反应』差不多？」 老主治点头：「不良事件与不良反应的区别，就在于是否与药物存在因果性，前者不判断因果性，后者至少存在合理的因果性。」 从「不良事件」到「不良反应」 小住院起身走到电脑边，准备报告不良事件。突然又转头：「那为什么是 B 药导致了『上消化道出血』呢？」 老主治莞尔：「你说得一点都没错。毕竟这名患者肝硬化，『上消化道出血』本来就是常见的并发症——何况他还同时接受了药物 G、O，是不是？所以，我们这不是叫它『疑似』嘛！」 小住院踌躇了几秒，下定决心般走回原来的位子：「可是，药物说明书里的『不良反应』究竟是怎么出来的呢？毕竟我们收集的都是因果关系不确切的『不良事件』。」 「你能想到什么方法吗？」老主治起身来到咖啡机前，每天午后一杯 double shot 是他的习惯。 「统计学？我们可以比较临床研究中用药组与非用药组之间不良事件的发生率。」小住院才思敏捷。 「对，统计学是一种方法。」老主治从桌上取了支小勺，伸进杯里缓缓打着圈，「不过有几个问题：一，对于一种临床研究设计，收集了各式各样的不良事件，你如何保证每一类不良事件比较的统计效力（power）？二，罕见的不良事件，未必能够在临床研究当中观察到——统计学的『rule of three』你在医学院应该学过。三，上市后临床实际应用时发现的不良事件，不一定找得到各种混杂因素控制良好的人群对比。」 「机制呢？这个应该可靠吧？」小住院自信满满。 「没错，机制也是一种方法。」老主治啜了一口咖啡，重新回到小住院身边。「仍然有两个问题：一，微观情况下观察到的生物通路，一定会导致宏观层面的改变吗？二，宏观层面出现的改变，一定能够找到微观通路吗？我们现在对人体的了解还太少，观察的技术还太弱——机制解释远未达到『一劳永逸』的地步。」 「唔……」小住院的眉毛都快扭成一团了。 「哈哈哈哈……确实，不良反应的因果性评估（causality assessment of ADR）是个相当有争议的问题。」老主治将咖啡杯留在桌上，拣了支马克笔，站到白板前。 Bradford Hill 标准 「1965 年，英国流行病学家 Bradford Hill 提出了一套标准，用来判断某事件与其可能结果的因果联系，对必要的证据提出了一些要求。别看它老，至今依然是不少企业机构进行不良反应因果性评估的重要标准。」老主治开始在白板上信笔涂鸦，「整套标准由 9 项组成。」 强度（strength）：两者之间的相关性强度。 一致性（或可重复性，consistency or reproducibility）：不同采样条件下，不同地方、不同人可能结果的一致性。 特异性（specificity）：可能结果发生部位及表现疾病的特异性。 时序性（temporality）：两者之间的时序性（含预期延迟）。 生物梯度（biological gradient）：更显著的可能原因暴露，是否引起更显著的可能结果。 合理性（plausibility）：两者之间的合理机制。 连贯性（coherence）：可能结果与流行病学、实验室检查之间的连贯性。 试验证实（experiment）：偶尔的试验证据。 类比性（analogy）：相似因素能否引起相似的结果。 老主治放下手中的笔，重新坐下：「举个简单的例子：使用某种药物的患者，上市后出现了急性肝衰竭的病例，前前后后大概 20 例。由于暴露人群不清，两者之前的关联强度也说不清。但这 20 例基本分散在全球已上市的各个国家，人口学特征没有什么共同之处。这种药物适应症并非肝脏相关疾病，虽然多多少少有其他危险因素，不过总体还是比较特异的。把这 20 例病案都拎出来查一遍，可以确定肝衰竭都发生在用药之后，剂量越大，发生越快，进展越猛，实验室检查符合临床表现。可惜目前机制解释不清，动物试验无相关发现，市场上也无同类产品。怎么样，你觉得急性肝衰竭是不是该药物的不良反应呢？」 本已松开的眉毛再次扭在一起，好半天小住院试探性地回答：「应该……是吧？」 「那就算是吧！」老主治一拍桌子，吓坏了小住院，「现在该药物的生产厂商得在说明书里写明，『急性肝衰竭』是该药物的不良反应——换言之，患者用了他们的药，就可能发生急性肝衰竭。」 小住院一时语塞。 老主治接着说：「从这个例子，也可以注意到一些 Bradford Hill 标准的缺陷。首先就是各项指标的权重不确定，情况变化，权重变化，依赖评估者对各项证据质量的判断和掌握。其次就是经常遇到一项或几项证据缺乏，无法全面衡量两者的关系。最后，因为这个标准无法量化，整个因果性评估容易受到评估者的主观影响。」 小住院一脸恍然大悟，犹豫着点了点头。 「当然啦，这样的因果性判断往往劳师动众，需要收集大量高质量的证据，所以一般不会每遇到一类不良事件，便依样操作一次。意义重大、可能引起药物价值变动的不良事件，才可能利用 Bradford Hill 标准评估。」老主治低头发觉咖啡已凉，端起杯碟，难过地走出了办公室。 写在最后 评估研究、实践中收集到的「不良事件」，与特定药物的因果关系，其实是「药物安全」科学的核心内容之一。每时每刻，都有不良事件进入制药企业的药物安全数据库，都有讨论药物安全性的文献发表，都有政府监管机构发送药物安全相关的警告、征询，绝大多数药物无时无刻不头悬「安全性」这柄达摩克利斯之剑，唯恐捅出「反应停」、「万络」这样的大篓子，产品退市不说，还得承担巨大的赔付费用。因此他们必须谨慎应对药物安全问题，包括要不要把不良事件揽上身。 事实上，药物说明书里「不良反应」一节，牵扯甚多：从动物研究，到临床研究；从上市前监测，到上市后监管；从不良事件收集，到不良反应分析——任何环节的纰漏，都可能影响「不良反应」部分的撰写。简单地将「不良反应：尚不明确」毫无依据地归咎于「没做试验」，固然是某种「政治正确」，或某种所谓「科学正确」的论调，却忽略了我国药物安全发展落后的现状。 部分国内制药企业，研究时不良事件收集走过场，研究安全性数据造假，上市后不管不问，更别提根据证据制定药物安全性档案。看上去许多中成药的「不良反应」是「尚不明确」，其实许多化学药物的「不良反应」虽然不是「尚不明确」，但和前者没有区别，直接抄用模板，多年不变，哪怕出了问题。 制药企业的态度，研究者的习惯，监管部门的作用，处方者的意识，以及患者的观念——一连串罔顾药物安全性问题的现实，才是「尚不明确」四字折射出最令人胆寒的问题。 查看知乎原文 客官，这篇文章有意思吗？ 好玩！还想看 (๑•ㅂ•) ✧ 一般般啦，随便逛逛 ˊ_>ˋ
