饥荒过后：容易发胖的一代 帅世民，多大计算生物学、遗传学博士在读 1944 年冬，也是二战结束前的最后一个冬天，对于生活在荷兰西部纳粹占领区的 450 万人来说，是一场巨大的噩梦。因为他们正在经历一次大饥荒，在整整六个月的时间里，每人每天的食物配额低到仅有 400-800 卡路里。要知道对于一个活动量少的十岁以下的小孩来说，每天推荐的量是 1200-1400 卡路里，而对于中等活动量的成年人来说，每天则需要至少 2000 卡路里的能量摄入。这次饥荒的起因是由于之前的荷兰铁路罢工使德国的军队运输受到了严重影响，而德军为了报复，就封锁了荷兰的食物运输。此次史称“饥饿严冬”（Hunger Winter）的饥荒共造成了约两万荷兰人死亡，然而这并不是我今天想讲的故事的重点。我想讲的是一个非常有趣的生物学现象，人们通过研究此次饥荒对后代健康的影响时发现，怀孕早期挨过饿的母亲生下的小孩竟然更容易在长大后患肥胖症！饥饿与肥胖，这两个看似矛盾的词，究竟是如何在这样的条件下统一起来的呢？ 要回答这个问题，就需要介绍一个比较新的生物学方向——表观遗传学（epigenetics）。表观遗传学到现在还不满八十岁。它的名字里带有“遗传学”三个字，是因为表观遗传学可以看成是对遗传学的一种补充。遗传学研究的是基因型与表型的关系（一对一或者多对一的关系），简单说就是研究什么基因对应单眼皮，什么基因对应 A 型血这样的问题。但是，随着人们对遗传的理解加深，发现有时候基因与表型的关系是一对多，也就是说相同的基因型也有可能产生不同的表型。表观遗传学研究的就是这样一类现象——DNA 没有变化，但是性状却发生了变化。很经典的一个例子就是细胞分化，我们身体里的每个细胞的基因组都是一样的，但是皮肤、血液、大脑和肌肉中的细胞的外观、功能、性质却完全不一样。 遗传学和表观遗传学的机理可以简单理解为质变与量变的区别。如果 DNA 本身发生了变化（遗传学），则有可能引起基因的表达产物——蛋白质的结构发生变化，也就是质变。而如果 DNA 没有变化（表观遗传学），但是影响基因表达的一些因素（如 DNA 甲基化以及各种组蛋白标志）发生了变化，引起的则是蛋白质的数量的变化，也就是量变。 表观遗传学里面有一个非常非常重要的问题是隔代遗传，也就是表观遗传的信息到底能不能以及如何才能从父母传递给后代。荷兰饥荒的这个现象就是人类隔代表观遗传的例子。说这个问题重要是因为隔代表观遗传牵扯到了一个最根本的生物学问题——进化。大家如果记得生物学课本上那只可怜的长颈鹿，拉马克说长颈鹿本来脖子很短，是因为后天伸得多了，才越来越长，所谓“用进废退”；而达尔文的观点则是“自然选择”，脖子短的吃不到食物就死光了。拉马克的观点里很重要的一点是认为环境可以改变性状，同时这种改变还能传给后代，这与表观遗传学是有非常相似的地方的。也就是说，如果确实有隔代表观遗传的现象，那么拉马克至少还是对了那么一点点的。（进一步了解拉马克主义和表观遗传学的关系可以阅读表观遗传会不会为拉马克“平反”？） 回到荷兰饥荒上来，这一现象最早在 1976 年被发现，当时的研究人员通过流行病学调查发现妊娠早期暴露在饥荒下的人长大后更容易患肥胖症、精神分裂症以及某些心血管疾病，而妊娠晚期暴露在饥荒下的人则不受影响（比如怀孕七八个月的时候才进入饥荒期）。如果说这是一个遗传学现象，那么同一对父母生下的孩子应该都更容易发胖，或者至少是随机的有孩子容易发胖，而不会出现只有在妊娠早期经历过饥荒的孩子才会受到影响。因此很多人都推测这是一个表观遗传学现象，也就是说父母给孩子的基因没有什么变化，但由于环境改变（饥饿），父母给孩子的基因组加了某些“表观遗传学标记”，从而使孩子长大后更容易发胖。 如果这真的是表观遗传学的现象的话，那么前面提到的隔代遗传的问题就会多一个非常重要的证据，而且还是发生在人类身上的！然而这是个非常难以验证的假说，科学家们总不能抓一群男人和女人，先饿他们一阵然后再研究他们的孩子和别的孩子在表观遗传学上有什么不同吧。因此，先有人用动物做了实验，发现可爱的小白鼠也有类似的现象，并在小白鼠身上成功找到了到底有哪些表观遗传学变化起作用。不过，动物实验的成功顶多只能说明人也很有可能是类似的机制，还是会有人跳出来反驳道：“实验室条件和自然环境下能一样？老鼠和人能一样？我就是不相信这是人类隔代表观遗传的例子，有本事你打我啊。” 这个时候，一次千载难逢的机会来了，还是我们说的那次荷兰饥荒。荷兰人丧心病狂的记录并保留了那段时间内每人每天的食物配额，同时还保留了同样的一批人的医疗记录。这意味着，我们可以在六十年后去研究他们的后代！为此，研究人员找到了 60 个妊娠早期暴露在荷兰饥荒下的人（这些人已经六十多岁了），同时还找了和他们性别相同的兄弟或姐妹作为对照。找性别相同的兄弟姐妹的目的是为了控制遗传背景，因为由同一对父母生下来的孩子基因组成不会差太多。功夫不负有心人，研究人员发现在受到饥荒影响的人的体内，一个叫IGF2(胰岛素样生长因子 -2)的基因的 DNA 甲基化水平偏低，这个基因的作用是促进生长发育。一般来讲，DNA 甲基化水平越低，基因的表达量越高，也就是生成的蛋白质数目越多。从头理一遍的话，就是说这些受到饥荒影响的人，IGF2的 DNA 甲基化水平低，就造成IGF2表达量高。IGF2是一种生长因子，而生长因子一多，人就更容易发胖了。还有人推测这个基因 DNA 甲基化水平低的原因是因为食物少，使 DNA 甲基化的原料甲硫氨酸（一种氨基酸）也少了，当然这个假说还需要验证。 整个故事到这就差不多完结了。虽然这个结果看起来很漂亮，但也不是人人都买账。其一是因为样本小，只有 60 人；其二是因为过了六十年，谁知道这中间会不会有什么别的因素影响到了IGF2的 DNA 甲基化水平。我国 1959-1961 年的三年饥荒本来也是很好的研究机会，可惜我们没有荷兰人那么详细的医疗以及食物发放记录。不过如果大家周围有那段时间出生的胖子，请别责怪他们，可能真的不是因为他们贪吃。此外，也有少量证据表明孙子辈可能也会受到影响，所以如果你或你的孩子吃得少也发胖，或许是因为这个原因。 参考文献： Heijmans, Bastiaan T., et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences 105.44 (2008): 17046-17049. Ravelli, G. P., Stein, Z. A., & Susser, M. W. (1976). Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. New England Journal of Medicine,295(7), 349-353. Transgenerational Epigenetics: Evidence and Debate. Ed. Trygve O. Tollefsbol. Boston: Elsevier/Academic Press, 2014. Print. ——————————————— 发自知乎专栏「基因漫游指南」 客官，这篇文章有意思吗？ 好玩！还想看 (๑•ㅂ•) ✧ 一般般啦，随便逛逛 ˊ_>ˋ
