知乎用户，病休中的小白兔，随缘答题，随缘回复。 阅读原文 感觉蓖麻毒素又热了，作为业余毒理学爱好者，下面是之前整理的一些资料。 其他的回答里，蓖麻毒素的来源，蛋白结构等都说的很清楚了，这些各种百科上也能找到，就不多提。讲一下化学上的“毒性作用机理”就是蓖麻毒素的 A 链是怎样水解核糖糖苷的。 一般的毒理分析上会写[1]： 蓖麻毒素是一种细胞毒。当毒素进入体内，A、B 链分开。A 链通过渗透经细胞膜进入细胞浆，主要使真核细胞的核糖体抑制失活，从而抑制蛋白质的合成。B 链与细胞表面结合，通过内陷作用转入细胞内，它能促使 A 链进入胞浆。 蓖麻毒素具有强烈的细胞毒性，属于蛋白合成抑制剂或核糖体失活剂，这也是在构建免疫毒素时，应用到蓖麻毒素的主要原因。 合成的机理在 20 世纪 70 年代已经明确。首先，毒素依靠 B 链上的半乳糖结合位点与细胞表面含末端半乳糖残基的受体结合，促进整个毒素分子以内陷方式进入细胞，形成细胞内囊，毒素从细胞内囊中进入细胞质，随后蛋白链间二硫键被还原裂解，游离出 A 链。A 链是一种蛋白酶，作用于真核细胞核糖体 60S 大亚单位的 28S rRNA，水解 A4324 位点的腺嘌呤 N- 糖甙的甙键，使其脱去腺嘌呤，丧失抗 RNA 酶的抗性而被降解，不能与延长因子(EF-2)结合，从而干扰了核糖体，EF-2，鸟嘌呤三磷酸腺苷(GTP)复合体的形成，导致蛋白质合成的抑制，最终细胞死亡。 之后的生化过程都和“蛋白合成抑制剂或核糖体失活剂”这一点相关，下面是细胞生物学中的图释，蓖麻毒素干扰的就是其中的 28S rRNA，就不赘述了[2]。 这个毒素的结构非常巧妙，除了 A 链 B 链相互配合外，高效水解腺嘌呤 N- 糖甙也是它神奇的地方。下图就是 A 链的结构。Ribose：核糖；adenine：腺嘌呤。它的结构中的“裂缝”或者说“口袋”通过氢键等相互作用可以很好的和真核细胞核糖体 60S 大亚单位的 28S rRNA 结合。 毒性相关反应的核心是 A 链“裂缝”处的 Glu177 和 Arg180 通过质稳定水解反应中的过渡态的方式催化了水解过程。Glu：谷氨酸，有两个羧基，一个用来形成肽键，还有一个外露的羧基；Arg：精氨酸，有一个碱性很强的胍基，就是图上那个长得相尿素的有三个 N 的结构（一个黑球连三个白球），它对应的胍盐 pKa 大约 12.5 左右，而腺嘌呤 pKa 大约是 9，也就是说胍基的碱性强于腺嘌呤。 在一般的生理环境中，一个有带负电一个带正电，很自然地就形成下图中左上角 和 这样的离子对，并通过氢键作用稳定“控制”着几个水分子在附近。 上面这个过程只是一个可能的机理，Arg 和 Glu 的离子对就像两只手一样和腺嘌呤 N- 糖甙甙键两端的碱基 / 核糖部分相互作用。左边是待宰的糖苷，右边是 A 链上的两个蛋白侧链基团。 水解是异裂过程，所以一个偏向于带正电荷（核糖）一个偏向于带负电荷（腺嘌呤），Arg 和 Glu 的离子对正好一正一负，和基团的距离也是非常合适，所以很好的“切开了”这个糖苷键。 其中 A 链上的 Glu177 中的羧酸根可以和由于嘌呤碱的离去生成的氧鎓离子形成离子对，因而稳定了由离去基团腺嘌呤离开所形成的带正电荷的中间体。 同时，离去基团腺嘌呤与 Arg180 中的邻近胍基自发地形成离子对，这进一步稳定了上述离去基团离开时所形成的过渡态。 最后，离子对控制的水分子亲核加成完成最后一击。腺嘌呤 N- 糖甙甙键就这样被水解，核糖体被干扰，抑制蛋白的合成，导致细胞死亡。之后，Glu 把质子转移给 Arg 的胍基，等待水解下一个腺嘌呤 N- 糖甙。 整个过程需要 B 链协助 A 链进入细胞，A 链对核糖糖苷位置的精准识别，A 链上的 Glu 和 Arg 恰到好处的电荷分布和距离控制，总之，这是自然界的鬼斧神工。 阅读原文
