Clover青子，忙科研中，专栏回答更新少，有问题私信，随时欢迎 今天想谈谈猫身上的斑纹是如何形成的。前两天在扫《SCIENCE》新刊的时候被这只可爱的猫猫吸引了眼球，然后比较好奇地看了下文章内容[1]。 但我万万没有想到会挖出一个隐藏在计算机领域下的著名生物学爱好者阿兰·图灵。还挖出了一个简单的模式：图灵斑图。而他 1952 年就想到了，彼时离 DNA 被发现还有一年呢！ 在那之前我们先来看什么是发育生物学。 发育生物学（Developmental biology）是对于生物体生长和发育过程的研究。发育生物学研究基因对细胞生长，分化和形态发生（Morphogenesis）的调控，这些过程使生物体形成组织和器官。-wikipedia 正是因为不同的发育状态，一个看上去平平无奇的受精卵开始卵裂分化呈现了多姿多彩的生物世界，比如蝴蝶的翅膀，动物表皮的图案，手指，骨骼，皮肤，角等等。 基因固然有很关键的作用，但传统的遗传学并不能告诉我们为什么某些基因在特定的地方显现或者不显现，以及这些基因传递的细胞特性如何产生了高度协调图案和种类。 真要研究生物形态发生还得先看物理和化学。达西・汤普森在他 1917 年的著作《生长与形式》中提出的，动物身体的形状是由不同方向不同的生长速度造成的，例如，蜗牛的螺旋壳的原理。另一些则是由阿兰·图灵在他的《形态发生的化学基础》（1952）中所描写[2]。这些成果都是在科学界观察到这种模式真正成因的几十年前被研究出来的。 作为形态发生学的奠基人，图灵在 1952 年的论文中指出这种化学基础就是初始发育系统的对称性破缺，而后续的一系列发育只是放大了这个组织的问题。他认为，化学物质相互作用在混合良好的情况下（没有空间异质性），会表现出稳定的平衡状态。也就是说，反应动力学使得来自该平衡的任何扰动随时间而消失，从而使系统恢复到原始的平衡状态。 但当空间异质性出现的时候，系统就不是混合良好的了，这时候就可能发生扩散。扩散推动平衡状态变得不稳定，产生新的空间模式。如下图： 显示形态梯度模型与图灵模型差异的示意图。 (A)胚胎一端产生的形态分子通过扩散形成梯度。细胞通过分子的浓度来判断自己的位置。梯度完全依赖于形态源的预模式（边界条件）。(B)增加第二种形态形成相对复杂的图案，但是由于形态因子之间没有相互作用，这个系统就不能自我调节。(C)由于形态因子之间的相互作用，该系统能够自我调节，并能独立于预形态形成各种形态[3]。 这个过程被称为扩散驱动不稳定模型（RD：Reaction-Diffusion Model），图灵在他的框架中把化学物质称为形态发生体，假设形态浓度违反了一定的阈值，细胞将会分化。RD 产生的形态浓度的空间图案将作为细胞分化的初始图案。 1972 年，吉勒和迈因哈特进一步扩展：如果只有两种化学成分的情况下，RD 只会出现以下情形：（1）一种化学物质必须自激活并激活另一种化学物质的产生，而后者反过来抑制前者的产生；（2）底物消耗系统，其中一种化学物质（活化剂）消耗另一种抑制性化学物质（底物），这个过程又同时产生活化剂。这两种形式相互作用，并形成斑图需要抑制剂比激活剂扩散的速度更快。这一理论被称为短程激活 - 远程抑制（LALI）模型。如上图的图 3。 (B)图灵斑图生成的二维模式。这些图案是由一个相同的方程生成，但参数值略有不同。(C)改变研发机制所创造的生物模式的复制。通过修改，RD 机制可以生成更复杂的模式，就像在真实生物中看到的那样。 听起来有点头大，那么我们举一个食人族和传教士共同居住在一个岛屿上的模型。食人族通过自我繁殖来自我激活，但是这个过程收到了传教士的抑制，传教士可以通过将食人族转化为传教士来增加自己的数目。因此食人族和传教士会达到一种动态平衡。如果传教士移动速度比食人族快，就可能破坏平衡，食人族的密集活动形成一个核心，但由于传教士存在，这个核心被同类相残遭受抑制的传教士包围着。 生物理论就必须经得住实践的探索。那就让我们回到题目中来，这一切和猫的斑纹有什么关系呢？对应的抑制剂和激活剂又是什么呢？科学家找到他们了吗? 毛囊细胞是给头发或毛皮着色的黑色、棕色、黄色和红色色素的来源。活化剂分子给细胞着色，但也会触发抑制剂的产生，抑制剂的扩散速度比活化剂快，并能阻止色素的产生。 生长在最恶劣环境里五彩斑斓的猴花们 去年，这个想法在一种叫做猴花的植物上被证明是正确的：研究人员表明，随着抑制剂的扩散，花瓣上深色的、被激活的斑点会被无色素组织所包围（它们在有一大块色素沉积的花瓣中发现了突变的色素抑制蛋白 R3-MYB）[4]。 激活剂和抑制剂都从产生它们的细胞扩散出去，而抑制剂移动得更快（上图）。这两种蛋白质之间的浓度平衡决定了色素是否产生。 （左）初始条件:激活剂浓度高，自激活。激活扩散。（中）色素斑点出现。（右）抑制剂的浓度增加，活化剂的活性受到抑制，形成孤立斑点。 因为老鼠和其他容易研究的实验室动物没有斑点或条纹。巴什的研究小组转向家猫，以追踪其毛色的分子激活剂和抑制剂的身份。 研究者们注意到 28 - 30 天的胚胎的皮肤会暂时变厚，随后在皮毛上出现黑色条纹。研究人员随后分离出早期胚胎单个皮肤细胞中的活性基因，并对其进行测序。在大约 20 天大的时候，胚胎在皮肤区域会在永久变黑之前短暂变厚之前，表现出与关键发育通路（Wnt 信号）有关的几个基因的活性急剧增加。 他们报道，Dkk4 也是最活跃的基因之一。Dkk4 是一种已知的 Wnt 信号的抑制剂，在许多动物中帮助确定细胞命运并刺激细胞生长。研究小组发现，在家猫中，Wnt 和 Dkk4 分别是激活剂和抑制剂。在深色皮肤中，它们的数量大致相同。但是在较浅的区域，快速移动的 Dkk4 蛋白质很可能关闭 Wnt，停止色素的产生，从而产生条纹，正如图灵斑图所预测的那样。 分子之间的简单相互作用可以解释哺乳动物的毛色模式和花瓣斑点的多样性，这是大自然奥卡姆剃刀的一个小范例。 除此之外，动物肢体骨骼的模式化（与 SOX9 有关的 BMP 和 WNT 基因：小鼠脚趾发育），发育的左右对称破缺都是图灵机制的应用场景。 生物体内一些激活剂和抑制剂的理论组合，但该模型并未得到生物学家的广泛认可。 但我们不能把所有的发育系统都归根于简单的双组分图灵模型，即使是非常简单的发育系统也涉及许多受体和形态发生体的相互作用，而其中信号转导、基因表达和蛋白质的生成和调控不能仅用一个数学模型就敷衍了事。 况且现在已经发现了图灵系统无法解释的发育现象（如果蝇的胚胎体节，软体动物的壳色素等），这些都是现有图灵模型的困境，需要发育生物学者们重新定义和解释。 但我认为图灵更大的贡献在于启发了一个发育生物学研究的全新框架，彻底地改变了实验者的思维。这也许就是生物学模型的价值，它不必有多么复杂，它只需要有开创性。它也不必一被提出来就得到广泛认可，它只要可以不断被证明，被更正，最后被载入人类如何解释自然的史册中。 因此，图灵，不再是我从《模仿游戏》里认识到的那个羞涩的密码学大师，计算机天才，人工智能之父，自杀的同性恋者，今夜他就是我的神。本文主体内容参考：永恒的图灵：20 位科学家对图灵思想的解构与超越 (豆瓣)，第九章。我也不知道我哪里来的勇气敢于参透这本书的奥妙，求发育生物学大佬轻喷~ 最后，不管是条纹的猫还是斑点的猫，能撸的就是好猫。 阅读原文
