倩Sur，医学博士，著有《完美体态》《学医入行指南》等 阅读原文 自闭症与肠道菌群的关联早在 20 世纪 60 年代的时候就被意识到，但是此前的关于肠道与神经系统的联系一直被认为是伪科学。而随着越来越多的研究数据，大脑与肠道菌群的关联越来越清晰。 自闭症是一种有生物基础的严重的广泛性发育障碍类疾病，包括一系列复杂的神经发育障碍。自闭症一般在 3 岁前发病，有的患者在 6~24 个月时就有表现症状，但也有患者前期发育正常，在 2 ~ 3 岁时出现原有的语言和社交机能逐渐丧失的退行性变化。 2019 年 5 月，加州理工学院（Caltech）的 Sarkis K. Mazmanian 实验室在Cell 杂志上发表了题为《Human GutMicrobiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice》的论文。在这篇文章中，他们发现，在移植自闭症患者的肠道菌群后，无菌小鼠及其后代会出现自闭症的核心行为学表型，还会导致小鼠大脑中自闭症相关基因的可变剪接出现异常。 随后的微生物组及代谢组学分析指出，特定类型的微生物及其代谢产物是引发行为学异常的关键；部分代谢产物可明显改善自闭症小鼠模型的行为学异常并调节大脑的神经兴奋性。 这一研究表明，肠道菌群可通过生成具有神经活性的代谢产物而调控小鼠的行为，提示肠 - 脑互作是自闭症发病和治疗的关键环节之一。 图源《CELL》 其实除了这篇研究，此前也有很多关于神经系统各种症状与肠道菌群的关联被探索过，包括我们现在很关注的焦虑、抑郁、躁狂等精神问题。 大脑与肠道菌群的研究有一个全称，就是肠脑轴（Gut–brain axis） 关于大脑和胃肠道系统之间关系的研究越来越多，很多中枢系统的疾病，比如帕金森、老年痴呆等，都发现和消化系统，和我们的饮食有更密切的关系。关于“肠脑轴（Gut–brain axis）”的研究，虽然很多尚未成定论，但是却给了我们新的启发。如果关于这些疾病，我们一开始的研究方向就是错的，那这些新的发现是不是能够对这些疾病治疗提出更好的办法。 当我们享受美味的时候，不仅仅满足了味蕾，美好的味觉享受会让大脑产生愉悦的情感；当然，高涨的情绪也会让我们胃口更好，想办法犒赏自己一顿。有的人肠胃功能不好，情绪也会受到影响。有些人可能是因为糟糕的肠胃总是不消停地折腾自己，导致了焦虑和抑郁；也有人可能是因为情绪不佳，全身机能受到负面影响，导致胃肠道功能受损。 大脑 vs 胃肠，到底神经系统与消化系统究竟有什么样的关系？这种关系会怎样影响我们的身体健康？ 脑肠轴——肠道微生物在神经系统和消化系统之间“左右逢源” 我们的胃肠道主要的作用是储存食物，消化和吸收营养物质，延绵不绝的微绒毛不断通过胞膜转运系统，将食物内的营养成分输送入血液，为我们的各项生命活动提供能量。在这个过程中，肠道微生物的作用举足轻重。双歧杆菌、酵母菌、大肠杆菌都发挥各自作用，分解食糜，和部分加工。这些微生物的产物可以被肠粘膜更好地吸收和利用。 但是，并不是所有的微生物产物都能够促进胃肠健康。肠道微生物种群和数量的差异也是因人而异的。肥胖和消瘦的人、患有应激性肠炎和胃十二指肠溃疡，甚至帕金森患者和健康人群胃肠道菌群和数量都是有显著差异的，这些已经在相关研究中多次报导。 这里有一个实验：将帕金森模型小鼠胃肠道分离出的微生物移植给α Syn 蛋白过表达的无菌小鼠（α Syn 蛋白堆积在神经系统会引发帕金森相关症状），通过对比移植健康小鼠肠道微生物的同样生理机能的无菌小鼠，发现前者在后期试验中出现类似帕金森相关症状，但是后者则没有。虽然两种小鼠体内都检测到过表达的α Syn 蛋白，但是相较于前者移植了帕金森小鼠模型的肠道微生物，后者的神经系统却没有明显的α Syn 蛋白堆积。但是给移植健康小鼠菌群的试验小鼠喂养短链脂肪酸，一种肠道微生物的主要代谢产物，一段时间后，这种小鼠也会出现帕金森相关症状。 这足以说明，肠道微生物在帕金森患者的疾病进展中，起到了“助纣为虐”的作用。 同样的，在应激性肠炎（c）患者肠道内，微生物种群在多个方面也发生改变。许多研究已经揭示，IBS 患者的肠道菌群结构、数量、分布与正常人均存在差异。IBS 患者肠道内菌群多样性低于健康人群，这可能是小肠内部分细菌过度生长，也可能是因为长期轻度肠粘膜炎性反应破坏了正常菌群的生长环境。英国医学委员会（BMC）胃肠学专刊早在 2010 年就发表了 Noor 等人的研究，他们通过比较 IBS 患者和正常人肠道菌群多样性和结构变化发现，正常组的条带数显著高于 IBS 组，这个结果显示 IBS 组肠道内特定优势菌属种类较正常组可能减少或缺失。另外，2016 年，HynÖnen 在研究腹泻型 IBS 患者肠道内环境中，发现了一类丰度极高、严格厌氧的新型菌种，且初步推测这种菌种可能是 IBS 患者出现腹泻的重要因素。 但是，有的疾病的进展，肠道微生物却并不是单纯地施加因素的角色。在一些神经系统疾病、精神障碍疾病发展过程中，胃肠功能会在各种内分泌、神经调节下发生改变，最终寄生的肠道微生物也被“殃及鱼池”。 图源 Medium 在模型小鼠试验中，应激、焦虑、抑郁等不良情绪和精神状态会增加肠道通透性、机体免疫力下降，这两种因素都会使微生物的种群数量改变，微生物也会因为减弱的肠道免疫保护而发生位移。最终，肠道菌群的组成和分布都会受到影响。 除了应激、焦虑、抑郁这些经典模型，人们也开始关注其他包括精神分裂症、躁狂症和自闭症等神经精神症状的小鼠模型和人群的肠道微生物情况。 肠道菌群的代谢产物会逐渐影响大脑活动，但是这中间的关联到底是怎样的？肠道菌群代谢物是通过神经传递，还是通过体液循环进入中枢神经系统的呢？ 这要得益于外源性肠相关神经元的“哨兵”作用。 2020 年 7 月 8 日，来自美国洛克菲勒大学 Daniel Mucida 实验室的研究人员在 Nature 杂志在线发表题为 Microbiota modulates sympathetic neurons via a gut-brain circuit 的研究论文，通过使用揭示中枢和外周联系的神经环路研究技术，揭示了外源性肠相关神经元在识别肠道菌及其代谢物的作用。 这个研究证实了肠道菌群的确会通过某些通路影响中枢神经的活动。 随后中国科学家也在脑肠轴的研究上添砖加瓦，证明了肠道微生物与重度抑郁症（MDD）有关。 此前，关于肠道病毒，微生物组和粪便代谢组的变化以及它们在 MDD 中的相互作用方式知之甚少。2020 年 12 月 2 日，首都医科大学王刚，重庆医科大学谢鹏及浙江大学胡少华共同通讯在 Science Advances 在线发表题为 “Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders” 的研究论文，该研究使用全基因组鸟枪法的宏基因组学和非靶向代谢组学方法，确定了 3 个噬菌体，47 个细菌种类和 50 个粪便代谢产物，它们在 MDD 患者和健康对照（HCs）之间显示出明显的差异。 MDD 患者的主要特征是拟杆菌属的丰度增加，而蓝藻属和真细菌属的丰度降低。这些多级组学改变产生了特征性的 MDD 共表达网络。干扰的微生物基因和粪便代谢产物始终映射到氨基酸（γ- 氨基丁酸酯，苯丙氨酸和色氨酸）代谢上。此外，该研究确定了一个组合标记物组，可以在发现和验证集中强烈区分 MDD 与 HC 个体。该研究发现为深入了解紊乱的肠道生态系统在 MDD 中的作用提供了深刻的见解。 希望随着研究的深入，更多的神经系统疾病与肠道菌群的关联会被认识到，并且通过改善我们肠道菌群的构成或者稳定肠道菌群环境，能够在治疗神经系统疾病上有一个新的选择。 参考文献： Human GutMicrobiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice Microbiota modulates sympathetic neurons via a gut-brain circuit Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders Isolation and whole genome sequencing of a Ruminococcus-like bacterium, associated with irritable bowel syndrome The gut-brain axis in Parkinson's disease: Possibilities for food-based therapies Microbiota-gut-brain axis: enteroendocrine cells and the enteric nervous system form an interface between the microbiota and the central nervous system 阅读原文
