Eagles，神经生物学 阅读原文 这个问题问的是单细胞生物如何趋利避害，本身趋利避害是一个很宽泛的概念，我觉得可以拆分成两个环节：发现环境中的利 / 害和做出响应，比如发现某个地方的养分浓度高，然后向养分游动；等过了一会发现养分吃光了，而这个地方挤满了同类的个体，就向同类稀疏的地方游动。这两句话里面其实包含着相当复杂的生物机制，比如 @虾说 提到的单细胞生物的运动方式，以及要如何判断周围个体多少的问题。事实上单细胞生物之间并不是只能以个体做出行为的，它们互相之间也能通过一个系统「交流」来知道环境中有多少个其他个体，而这个系统使得单细胞生物能够更好的趋利避害。看到有答案说到微生物行为体现的「群体特征」，我想具体讲一下微生物实现群体行为的前提 --QS 系统的机制和应用。 当你阅读这段话的时候，你通过阅读汉字获取信息，或许正同时默念着这句话。这一套文字语言系统是人类作为智慧生命的基本前提。低等一些的动物虽然无法说出复杂的语言，但它们仍然能依靠各种载体来传播信息，比如保护色，信息素，叫声等等。 然而更为低等的微生物是如何互相传递信息的呢？它们没有获取信息需要的视觉嗅觉等各种感官，身为单细胞生命，它们也没有神经系统可以处理信息。事实上，这个问题在很长时间也没有得到回答，人们曾经认为微生物的每个个体就是老死不相往来的，指望它们有什么群体层面上的行为太不切实际了。 正如每篇科普文章里「曾经」的结论都是为了引出后来的新发现一样，在上世纪 60-70 年代科学家发现并逐渐了解了微生物上存在分泌信号分子 --- 监测环境信号分子浓度 --- 根据浓度水平响应来抑制 / 启动特定基因表达 --- 最终使微生物在群体层面上行为达到同步化的一套系统。这个系统被命名为 Quorum Sensing System，简称 QS。Quorum 本来指的是法律上法定人数的意思，在这里用来形容和细菌群体密度以及数量相关的 QS 系统非常巧妙。 Quorum sensing 的机理简单言之，就是每个细菌个体，都持续地以低浓度释放一定的信号分子，当细菌的数量达到一定值的时候，信号分子的浓度也就达到一定阈值，其与对应的受体或者激酶结合，激活对应的启动子下游基因的表达，在其中同样包括该信号分子的合成酶（这是尤其关键的），故形成一个简单的正反馈网络。通过正反馈网络，环境中的信号分子浓度迅速提高，由此迅速对整个微环境中的微生物行为进行同步。 一个对 QS 系统机理的简单示意图，AHL 是一种信号分子，在不断分泌到达阈值后启动下游基因 群体感应最初是在夏威夷短尾鱿鱼身体中的腔室中发现并且研究的。与夏威夷短尾鱿鱼共生的费氏弧菌被储藏在鱿鱼特定的器官里面，每到夜晚来临的时候，细菌生长到一定的细胞密度，就会通过群体感应系统激活下游的荧光素酶的合成。 接着由荧光素酶催化发出荧光。鱿鱼通过这种荧光求偶或者隐藏自己的影子。在鱿鱼的腔室背部和四周有类似反射镜的表面，而腹侧有棱镜状的肌肉，调节光强弱。鱿鱼为费氏弧菌提供富营养的培养环境，通过细胞表面受体的选择性作用捕获特定的细菌，而菌通过周期性的发光为鱿鱼提供某种生存优势。要实现群体层面上的同步发光，就只能通过 QS 系统。 费氏弧菌 QS 系统允许了微生物能够在群体层面上有感知和响应做出决策的能力，使微生物某种意义上具备一些「智能」。比如形成生物膜（biofilm）和致病菌分泌毒素，都需要在短时间内大量微生物的协同工作，而细菌间彼此交流的「语言」QS 系统就显得尤为关键。我们以致病菌为例，如果没有 QS 系统，每个致病菌只能自行「决定」致病基因表达的时机，分泌毒素，最终很可能被免疫系统逐个击破，从群体层面上致病菌也无法繁衍下去。 分泌生物膜同理，必须要一地的细菌同时分泌才能有效。而有了 QS 系统后，只要环境中致病菌的数量达到阈值，致病菌就选择同步启动致病基因表达，分泌毒素，更高效的搞起破坏来。这里分泌毒素的场景也可以替换成生成生物膜，增快 / 降低繁殖速度等各种程序 -- 而在细菌在不同浓度下会执行不同的写在 DNA 里的程序：金黄色葡萄球菌在低细胞浓度的情况下开启生物膜的形成，表达粘连蛋白；在高细胞浓度的情况下，抑制生物膜的形成，并表达外毒素与蛋白酶还有其他一些感染因子，就是通过 QS 系统实现的。 QS 系统的机制其实并不复杂，但就是这样一个信号浓度达到阈值——启动相关基因表达——实现群体行为的系统，使得微生物能涌现出群体行为，通过菌多力量大来增加对环境的适应性，也就是题目中问的「趋利避害」。 大家或许都听说过巴别塔的故事，上帝为了不让人类能够建成通天的巴别塔，使不同的人使用不同的语言，这样人类之间就产生了隔阂和不同的文化，再也无法合作建设巴别塔了。而 QS 系统作为细菌的语言，在演化过程中也产生了不同的「语种」和「语系」，它们分别是介导革兰氏阳性菌群体感应的寡肽、介导革兰氏阴性菌群体感应的酰基高丝氨酸内酯（AHL）和能同时介导革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌群体感应的自诱导物 -2。 如果说上面三种是不同语系的话，AHL 的 QS 系统也有几种不同的信号分子和对应的感受器，这就是不同的语种。有的细菌甚至还是天生的「多语言者」，具备生存上的某种优势。信号分子和感受器的特异性也是 QS 系统的一个特点。以 AHL 信号分子为例，它们拥有相似的化学结构，只是碳链长度上有区别，但这一差异就导致了信号分子之间不能互相被对应感受器识别（当然，有的时候还是会出现串扰，自然界的东西哪有严格正交的）。 无论是深究不同 QS 系统间的串扰现象及其作用，改造 QS 系统的正交性，还是利用 QS 系统特异性来实现一些工程上的目标，都是很有意思的研究。 Las,Rhl,Lux3 种不同的 QS 系统的信号分子结构是比较类似的，因此互相之间会有串扰 给一个更直观的例子，QS 系统在合成生物学中经常被用到，这个文章中研究者就利用了 QS 系统中的 lux 系统，让改造后的细菌实现同步裂解，原理就是群体规模到达一定的时候（即环境中 AHL 分子打到一定浓度）就启动 QS 系统引导的裂解程序。 A 图是环路设计，这个环路的工作效果是细菌会在繁殖到一定数目后同步裂解，设计好的工程菌自带荧光。 在我一个微生物学门外汉看来，QS 系统是微生物最有趣的一个特性。它让微生物能够表现出群体性质和涌现出一些群体行为，而这个演化而来的系统虽然并不完美（不同 QS 系统的信号分子 - 感受器之间的串扰其实挺严重的），但在合成生物学领域能做很多事情，包括但不限于：搭设生物中的「电路和逻辑门」，检测微生物密度，实现细胞之间的通讯，etc。 最酷炫的就是搭设生物电路，想象一下，我们有不同的 QS 系统（信号分子和感受器），信号分子和感受器之间有特异性，那么就可以搞出与门，或门，NOR gate 等各种元件来。有关这个话题就在此不多赘述了，感兴趣的读者可以去搜索 Quorum Sensing+ Gene Circuits，这也并不是什么很新的东西。 使用 QS 系统中不同系统的启动子搭设 NOR Gate Reference: 费氏弧菌 Ruby E G. Lessons from a cooperative, bacterial-animal association: the Vibrio fischeri–Euprymnascolopes light organ symbiosis[J]. Annual Reviews in Microbiology, 1996, 50(1): 591-624 同步裂解 Din M O, Danino T, Prindle A, et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery[J]. Nature, 2016, 536(7614): 81. 生物电路中的 NOR gate Tamsir A, Tabor J J, Voigt C A. Robust multicellular computing using genetically encoded NOR gates and chemical ‘wires’[J]. Nature, 2011, 469(7329): 212 阅读原文
