菲利普医生，野生外科医生/美短饲养者 阅读原文 陈院士是海内外知名的肝胆胰脾外科专家，他的这个提问可谓是包罗万象、高屋建瓴的。在下不揣冒昧，在这里跟大家分享一些自己对这个问题的思考，回答可能比较片面，但愿能够抛砖引玉。 从我第一次在父亲的实验室跟他学着使用显微镜，到后来进入大学开始系统性学习临床医学课程，一直到今天从事外科学博士后研究工作。几乎我所学到的每一个医学知识点、使用的每一种医疗或者科研技能，都是历史上科技进步解决的医疗上的大问题。 我深刻的感觉到，在众多的科技进步中，直接或者间接的视觉科技是解决医疗大问题最多的，因为看见的力量就是如此伟大——西方有“seeing is believing”，中国有“眼见为实”的说法。科学的研究方法讲究实证，特点是可证伪，而最为直观最无可辩驳的实证往往就是看到。所以我说，视觉科技是解决医疗大问题最多的。 在我的一个高赞同回答中，我用不同微观尺度划分了人类不同科技水平下所能使用的最细的针，并列举了这些不同尺度的针为医学带来了哪些进步： 假设有一根足够细的针，这根针可以用来干什么？ 在这个回答中，我将仿照上面这个回答，用人类观察人体与自然的不同工具划分医学进步的不同时代。从而为读者提供一个医学史的纵剖面，一窥看见的科技为人类解决了哪些医疗上的大问题。 肉眼时代 无论是西方的希波克拉底时代还是东方的神农氏 - 黄帝时代，东西方先民都开始了用肉眼观察人体与自然，并用联想和类比、归纳的方法寻找生理与病理、疾病与健康、人体与自然之间的关系。虽然东西方最初的医学理论与实践都还非常原始，但他们都各自开启了以观察事实为依据寻找疾病原因与治疗方法，而非归因于鬼神的全新时代。也正是因为这一方法论的革新，医生逐步取代了巫医，医学成为一门学科体系。这是人类在认识健康与疾病关系的历史上客观唯心主义与朴素唯物主义的分界点。 非洲大陆上部分原始部落依旧有巫医 受限于基础科学的发展水平，古典时代的医学家只能通过外在的肉眼观察去联想人体的构成元素，以及不同元素之间的关系，进而得出生理与病理的内在逻辑。所以希波克拉底通过病人口 / 鼻 / 尿道等自然腔道流出的体液（黄胆汁 / 黑胆汁 / 血液 / 粘液），提出了四体液学说——胆汁质、粘液质、热血质和黑胆质。中国古代医学家则通过对自然元素的分析，将自然元素联想映射到人体，提出了木火土金水五行学说。 希波克拉底的四体液学说 中国传统医学的五行学说 这些学说固然具有划时代的意义，然而肉眼毕竟有分辨力的极限，古代医学家们根本无法认识到细胞、染色体、基因、细菌、螺旋体甚至病毒的存在。所以在面对肿瘤、遗传病、感染、传染性疾病时根本无从下手。无论是四体液学说，还是五行学说，都很难用直观证据解答这些问题，更不要说提出针对这些真实病因的治疗方法了。所以，东西方传统医学对这些复杂疾病的解释用今天的观点来看多少有些无法理解。 比如四体液学说认为人体的疾病根源在于四体液的不和谐，啥多了就放出来一些。所以在此理论指导下，最早的药物就包括催吐剂、导泻剂，最初的治疗方法就包括放血，这一方法在西方流行了近两千年，一直到 18 世纪还有着统治地位。可怜美国国父华盛顿，去世之前仅仅因为嗓子痛而被名医们轮番放血，最后身体极度虚弱，撒手人寰。 华盛顿：“别放了，真撑不住了......” 受限于东西方伦理和宗教的桎梏，解剖学也一度泥足深陷。那些敢于解剖尸体以研究人体内在奥秘的人们大多被世俗所不容，甚至会被宗教势力迫害。而在中国，解剖尸体无论如何是统治阶级无法接受的行为，在很多朝代这都属于死罪。所以西方早期解剖学著作都是基于动物解剖，也就无怪乎亚里士多德连心脏有几个腔室都搞错，盖伦基于解剖动物的经验认为人的下颌骨是两片。东方的传统医学解剖学著作更是错误百出。 肉眼时代，医学对人体的观察终于在文艺复兴（14-16 世纪）时期迎来了一波大爆发。这个烈火烹油一般的大时代里，人类从黑暗中世纪中走出来，教会被一场波及整个欧洲的黑死病拉下神坛。起初，神职人员还可以说这是上帝降下的惩罚，然后后来神职人员也相继死于黑死病。一场持续好几年，波及整个欧洲的黑死病大流行最终夺走了欧洲 1/3 人口的生命。而且黑死病的元凶——鼠疫耶尔森菌也要在很久以后才被人发现。 随着黑死病动摇了教会根基，人类终于有机会仔细看看身体内部的奥秘。从 14 世纪末开始，达芬奇、维萨里和哈维相继登上医学和解剖学的舞台，通过大量的尸体解剖和翔实的记录纠正了大量前期解剖学著作中的海量谬误。而且哈维还通过捆扎肢体的方法发现了血液运行的方向，这已经不仅限于解剖学的进步意义，已经进入了生理学的范畴。 从左至右：维萨里，达芬奇，哈维 在解剖学大跃进的基础上，外科手术也开始从蒙昧走向理性。法国医生安布列斯·帕雷(Ambroise Pare)无疑是这一时期的佼佼者，随着人体解剖学的进步，腹股沟管这一重要的解剖结构被阐明，从而腹股沟疝的治疗终于从直接整个结扎或者切除疝囊的粗暴模式进步到精细解剖腹股沟管，还纳疝内容物，然后切除疝囊，最后用金属线加以缝合。要知道，疝囊中如果只有腹腔内少量液体或者大网膜还则罢了，如果肠管也在里面（事实上着很常见），粗暴结扎或者切除一定会导致肠管破裂或者梗阻，最终会让病人一命呜呼。从疝这个例子就能看出解剖学对外科进步的重大意义。可以说，看见的力量通过外科医生的手拯救了无数病人的生命。 虽然帕雷医生的这一开创未能在当时形成重要的影响力，但追溯历史，这几乎是人类第一次用正确的精细解剖学知识指导外科医疗实践。后来，帕雷医生还在众多战争中作为随军医官开展了大量基于正确解剖学知识的战伤手术，为后世的外科医生提供了难得的第一手资料。 帕雷医生在为伤者截肢 虽然基于正确的医学知识，外科医生终于开展了大量科学的外科手术，但长期以来术后感染、产褥热（一种产科感染，产妇分娩时因细菌污染引发严重的致命性全身感染）都困扰着欧洲的医生们。而且，时不时发生的瘟疫大流行也困扰着内科医生。比如 1818 伦敦霍乱大流行： 伦敦霍乱大流行——死神用污染的饮用水肆意传播霍乱弧菌 无论是黑死病、伤寒、霍乱、梅毒这些可怕的传染病，还是术后感染、产褥热这样的医源性感染，凭借肉眼都是无法发现的。但得益于文艺复兴时代因为钟表制造行业的发展带来的金属冶炼、精细金属加工工艺进步，甚至包括建筑业、艺术创造的需求而勃发的玻璃加工工艺，人类突破肉眼凡胎限制的重大变革已经在孕育之中...... 从跳蚤镜到显微镜 11 年前，iphone4 横空出世。当乔帮主第一次将其惊艳的屏幕展示给世人的时候，一个新的时代已经拉开了帷幕——视网膜屏。从此以后，视网膜屏成为智能手机的标准配置，因为大家再也受不了看到像素点的那种不舒服。 iphone4 率先使用的“视网膜屏”就是将屏幕像素点做到足够小，让人的肉眼无法分辨出单独的像素。这需要在一英寸的长度上排布 326 个像素点，所以每个像素点的边长仅有约 78μm，超出了人眼分辨力极限的约 100μm。所以请大家记住，0.1mm，也就是 100μm，是我们肉眼分辨力的极限。 大多数人体细胞直径只有 10-30μm，细菌更是小到只有几微米甚至不 1μm，病毒更是小到纳米级别。（1μm=0.001mm，1nm=0.000001mm）人类发现这些小小害人精的故事，还得从 16 世纪末的跳蚤镜说起。 猜猜这是啥细菌：） 文艺复兴时代，金属冶炼和玻璃制造工艺突飞猛进。钟表制造和眼镜成为欧洲附加值最高的手工业门类。当然了，欧洲君主们跟亲戚掐架的时候钟表匠也会临时或者永久性转行成为枪炮匠人。这样的工业基础为显微镜的诞生铺平了道路。 1590 年代，两个荷兰眼镜工匠 Zaccharias Janssen 和 Hans Janssen（没错，这是爷俩）开始尝试用镜片搞点创新性的东西。当时他们发现把不同曲率的凸透镜和凹透镜组合起来能将微小事物放大很多倍，比当时常用的单片式放大镜放大倍率高得多。于是他们尝试把一组镜片放到圆形木管里，然后一项重要的发现就诞生了——能将事物放大 9 倍的仪器。 为了维持观察物体和镜片间的距离恒定以及使用的便捷，他们为木筒装上了支架和光源，终于具备了台视显微镜的雏形： 因为 Janssen 父子的显微镜放大倍数只有十倍左右，所以顶多能帮人分辨出 10μm 大小的东西，所以对科学进步的意义非常有限，最后沦为上流人士喜欢的小玩具，并兴致勃勃地拿它观察跳蚤...... 直到 1665 年，英国人罗伯特·胡克（Robert Hooke，1635～1703）削铅笔时来了兴致，用一台 Janssen 显微镜观察了刚削下来的木屑。一个一个的小格子映入眼帘，他以英文中“小格子”（Cell）这个词给他的发现命名，这是人类第一次发现细胞——不过，胡克发现的细胞知识植物细胞死后留下的细胞壁。 胡克发现的植物细胞 植物细胞相对容易发现，因为它们个头普遍蛮大的。而第一次看到人体细胞的老哥可能会引起大家不适。这位老哥喜欢宅在自己屋里不厌其烦地用油石磨制镜片。然后用这些镜片看一些奇奇怪怪的东西，比如牙垢、血液和精液...... 这位老哥就是大名鼎鼎的荷兰科学家安东尼·列文虎克（Antoni van Leeuwenhoek，1632.10.24－1723.08.26）。 他最常使用的显微镜其实结构非常简单——一个金属板，一组螺纹旋钮，一个钢笔尖，一个玻璃球。然而放大倍数却达到了惊人的 720 倍！要知道，此前最精密的显微镜只能放大最多 50 倍。 随着实用显微镜的发明，人类对自然和人体的观察维度一次就从毫米级别深入到微米级别，相继发现了多种人体细胞、细菌、螺旋体、原虫、藻类。而且为了更好的观察细胞，科学家还发明出各种各样处理组织标本的技术——切片和染色。 最初观察人体组织标本的人们面临一个很大的问题——组织片切太厚了不透光，显微镜没法观察；且太薄了就是透明的，啥也看不到。问题解决的希望反而来自于工业革命催生的工厂化印染业。 地理大发现时代，一波又一波狂热的欧洲人乘坐着一两百吨的木质帆船冒着生命危险探索新大陆（主要是为了寻找黄金）。1502 年，西班牙探险队在尤卡坦半岛（墨西哥）发现了苏木素染料并随后把它带到欧洲，欧洲终于迎来了一种相对廉价的蓝色染料。在此之前，蓝色一直都是一种极其昂贵的颜料。以至于米开朗基罗的画作《埋葬》的右下角为了等待筹钱购买的蓝色颜料而留白直至今日。要知道，当年所有描绘圣母玛利亚形象的画作都要用最昂贵的蓝色。 《埋葬》 而苏木素的到来，让欧洲几乎是一夜之间就拥有了廉价的深蓝色染料，这种植物染料马上被印染业广泛应用，而且随着化工业的发展，苏木素熟化作用也被阐明，人们发现氧化苏木素才是苏木染料中染色效果最好的成分。1848 年，Quekett J 首次尝试用苏木素对组织切片进行染色并获得成功，这开启了人类观察人体的新的纪元。 事实上，整个 18-20 世纪，化工行业合成或提炼的新染料都被医学家们拿去试验过。我们如今使用的所有组织染料几乎都来自于印染、化工行业。比如苏木素、伊红、吉姆萨染液、普鲁士蓝、天狼星红等等。尤其以苏木素 - 伊红染色最为重要：苏木精染液为碱性 ，主要使细胞核内的染色质与胞质内的核酸着紫蓝色 ；伊红为酸性染料 ，主要使细胞质和细胞外基质中的成分着红色 。这样才染出了大家在各种各样的医学报告、科普作品中常见的组织切片的样子： 猜猜我是谁 正是因为显微镜、组织切片技术的大规模应用，人类终于明确了感染、炎症、肿瘤等疾病下人体组织发生的特殊改变。医学的一个分支也正式诞生——病理学。目前，这个学科还会使用免疫学原理，对细胞表面和内部的蛋白质进行免疫组织化学染色或者免疫荧光染色，从而让目标蛋白质变成黄色或者产生特定的荧光。甚至使用激光共聚焦显微镜还能对细胞进行逐层扫描，最后重建出细胞的立体结构。这里给大家分享一个视频，这是我三年前染色的一枚 Hela 细胞，得益于显微镜技术，一颗几十微米大的细胞可以变得像星系一样巨大： 在人们使用显微镜观察细胞的时候，细胞深处的更多秘密被展现在人类面前。1879 年，德国生物学家弗莱明（Alther Flemming,1843～1905 年）在观察细胞时发现部分细胞的细胞里没有细胞核，取而代之的是一些丝状的结构。后来，他观察了大量动植物细胞，最终发现这些丝状结构就是细胞核变的，因为这些丝状结构容易被染料着色，所以称其为染色体： 后来，通过大量实验发现，细胞核和染色体内存在着细胞重要的遗传物质。甚至搞化学的那帮人已经把这种遗传物质提取出来了，还通过裂解法大致分析出这种物质的分子构成。但这些遗传物质又长啥样呢？尽管当时的光学显微镜已经能将物象放大到近千倍，但无论用尽什么办法都无法确定染色体内部更精细的结构了。 事情的转机还是来自于另一项新的技术。 伦琴射线——从隔皮看骨到发现遗传秘密 1895 年 11 月 8 日傍晚，威廉·伦琴（Wilhelm Röntgen，1845 年 3 月 27 日～1923 年 2 月 10 日）在研究阴极射线时发现远处一块荧光板上出现了一个神秘的光斑。但是，为了研究射线，他的实验室早已关闭了所有的门窗，而且阴极射线虽然可以让荧光板发光，但只能前进几十厘米，不可能照射上去。所以，这一天，X 射线被发现了。 X 射线具有很多特性，比如穿透力强、波长很短等等。利用其穿透力，人们能够通过 X 线穿过人体后在底片上留下影像去诊断身体内在的结构异常，X 射线作为一种直接的视觉科技开启了医学的另一个分支——医学影像学。 伦琴用 X 线拍下了夫人的左手，留下了骨骼照片。这是人类第一张 X 线照片 虽然当时单纯的 X 线只能显示骨骼和密度稍高的组织，但毕竟是第一次让医生能够通过不打开病人身体的方式直接看到病变所在。但是，半个世纪以后，随着美国宾夕法尼亚大学研制出世界上第一台现代电子数字计算机埃尼阿克(Electronic Numerical Integrator And Computer，ENIAC)，这种神奇的射线马上就要迎来更加神奇的超进化。 1963 年，美国物理学家阿兰·科马克发现人体不同的组织对 X 线的透过率有所不同，通过大量研究，他提出了一些有关的计算公式，这些公式为后来 CT(Computed Tomography，计算机断层扫描)的应用奠定了理论基础。所以后人认为科马克是 CT 扫描之父。 1967 年，英国工程师戈弗雷·豪恩斯菲尔德（Godfrey Hounsfield）同样发现了这种规律并着手研制一种在计算机辅助下呈现人体断层影响的装置。1971 年 9 月，他的研制取得了成功，这成为人类第一台 CT 扫描仪： 当时，这台机器扫描圈还很小，所以只能扫描病人的头部（如上图），但这也是第一次让医生得以看到颅腔内的软组织情况。要知道，颅骨很厚，在传统 X 线平片上看就是白白的一大片，脑子里长了肿瘤或是出血完全看不出。但有了 CT，就完全不一样了： 头颈部侧位平片 大脑镰部位脑膜瘤 CT，如果是单纯 X 线头部平片则很难发现 随着计算机算力的进一步升级，医生们还和计算机学家合作，将扫描数据进行了三维重建，让骨头、血管得以呈现出三维立体的结构： 同时对颅骨、脑和主要血管进行三维重建 伦琴发现的 X 射线，现如今已经经历了超进化，成为极其精密复杂的检查手段，也大大方便了临床医生的诊断和手术决策。甚至可以在手术前结合 3D 打印机制造出病人的骨骼或者其他器官模型进行体外假手术，分别尝试不同方案。或者利用模拟现实技术进行模拟手术，作为手术前的预演。 3D 打印头骨模型：模型进行截骨术预演和钛网、钛板植入 我们医院戴克戎院士领导的骨科团队就是国际上最早一批利用 3D 打印技术进行大范围骨骼切除术后骨骼系统重建研究和临床探索的。也取得了一系列重大成果，比如骨肿瘤领域中大范围切除骨盆的患者往往会丧失自理能力，只能终身坐轮椅。但戴克戎院士将先进的金属 3D 打印技术结合到骨科临床实践中，利用特种合金为患者打造一个全新的骨盆零件加以替换，同时还通过力学计算、有限元分析，使得金属零件能够基本达到原有骨骼的力学特征，尽可能保留患者的自理能力。 所以这种最初的纯视觉科技最后都逐步使临床学科得以进步。这还是 X 线在医学上的宏观应用，所得出的直接或间接图像帮我们认识的还是人体的宏观结构，然而 X 线的功能不止于此。前面提到过，用光学显微镜无法观察的遗传物质分子结构，其实也是靠 X 线才发现的。 分子的空间结构会形成宽度只有 1nm 左右的缝隙，这就可以成为一种光栅。而可见光，甚至紫外光的波长对于这些超狭窄的光栅依旧太宽。这时候，物理学家们想到了 X 线——波长短、传播距离远、穿透性好。然后，罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）利用这种 X 线衍射技术对遗传物质进行了衍射分析，这直接为人类发现 DNA 双螺旋结构奠定了基础： 在她拍摄的 DNA 晶体的众多衍射图片中，“照片 51 号”及关于此物质的相关数据，成为詹姆斯·沃森与佛朗西斯·克里克解出 DNA 结构的关键线索。沃森克里克的研究成果直接将人类的生命科学和医学带入到分子水平，由于我们体内不发生核物理反应，所以研究到分子水平，也就到了生命科学和医学领域视觉科技的尽头了。 沃森克里克和他们提出的 DNA 分子结构模型 医学上，关于看见的技术，从肉眼到分子层面的整个进化过程大概延续了两千多年。管窥这个领域的纵剖面我们不难发现，仅仅是看见的科技，就已经解决了无数医疗上的大问题。 很多时候，医疗上的大问题并不是医学专家们苦心孤诣皓首穷经就能解决的。这些伟大的医学进步无不吸取了其他学科，如物理学（光学、电学、电磁学等）、化学、数学、计算机科学、冶金学、工程学等诸多领域的最新科技成果。 所以学科交叉融合一直都是推动科技进步的重要因素，国家自然科学基金（NSFC）为代表的一系列科研基金也在鼓励多学科交叉融合的研究项目。 其实这也是我从 2015 年开始在知乎创作的原因之一——在这个颇有学术交流氛围的社区，认识各个不同领域的专业人士。日常的闲聊中也能得到很多启发，比如化学专业的 @孙亚飞 ，核物理专业 @小侯飞氘 ，生物专业@ @苏澄宇 ，食品工程专业 @钱程 ，航天专业 @逝水 ，电动汽车专业达人 @张抗抗 等等。或许某一天我们可以促成某些跨学科合作的研究项目，争取为解决未来医疗上的大问题创造可能。 =============================================== 最后给自己打个广告，目前设想的一个研究方向需要找计算机芯片制造行业的专业人士合作。不是芯片设计，而是芯片制造光刻技术专业的朋友。希望大家如果认识这个领域的大佬不吝向我推荐一下！ 阅读原文
