鲁超，赛先生 阅读原文 看到今天的化学奖，非常高兴，终于是“真 * 化学家”的“真 * 化学”获此殊荣。 获奖主题是：“不对称有机催化的发展”，知识点： 1，不对称合成 2，有机催化 2021！化学奖回归化学！ 一、什么是不对称合成？ 化学是精彩的，其中相当一部分的精彩来自于“手性”。 手性是啥意思呢？ 我们都知道，同样的分子式也可能有不同的结构，这被称作“同分异构体”。然而，相同的结构、相同的基团，在三维空间中竟然因为空间位置的不同，也会有镜像的异构体，这就是手性。 一种氨基酸，它们的结构呈镜像对称 （关于化学史上如何发现“手性”，可以参阅下面帖子里关于范霍夫的那一段：范霍夫让分子“站立”起来了！） 如果要列出你心目中，十九世纪下半叶以来最伟大的十位化学家，你会选择谁？ 手性分子所具有的两种形态，在很多特性，尤其是我们非常关心的毒性等方面往往存在很大差别。如果不将二者分离出来，良药可能反而会成为毒剂。 历史上，不严谨的“不对称合成”甚至给我们带来了极大的灾难，这就是著名的“沙利度胺事件”。 如下图，为沙利度胺的两种镜像结构： 沙利度胺的两种对映异构体：左：( S ) - 沙利度胺；右：( R ) - 沙利度胺 沙利度胺于 1953 年首次合成，从 1957 年到 1962 年被广泛用于治疗孕吐，但很快被发现具有严重的致畸作用，有许多产下的婴儿患有一种很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。之后的进一步毒理学研究显示，沙利度胺有两种对映异构体，其中一种对灵长类动物有很强的致畸性。之前之所以没有在动物实验中发现这种副作用，是因为大鼠和人不一样，体内缺少一种把沙利度胺转化成有害异构体的酶，所以不会引起畸胎。 这次事件最终导致 10,000 多名婴儿出生缺陷，这场灾难促使许多国家出台更严格的药物测试和许可规则，也让化学家们痛定思痛，需要研究出更加有效的方法来合成更有指向性的化学物质。 沙利度胺导致海豹肢症 二、什么是有机催化（Organocatalysis） 催化，这是我们初中化学就理解的知识点。21 世纪的今天，化学合成、药物合成、农药加工等领域都离不开催化作用的贡献。据估计，催化作用对世界 GDP 的贡献超过 35%，难以想象，如果没有一大批化学家投身这个领域，我们的生活会是一番什么景象。 可以预想，今年中考、高考很可能会考，所以要敲黑板了哦！ 理解“催化作用”的示意图，从反应物到生成物的过程中，需要克服很高的能量势垒，而催化剂可以帮助反应找到捷径，降低活化能。 找到良好的催化剂，可以有效的提高生产率，降低能耗。尤其是针对一些有机物的合成，其反应路径非常复杂，往往需要多个步骤，每一步反应的产率大多不高，十几步反应加权以后，总反应的产率之低可想而知。比如 1952 年首次合成马钱子时，29 步反应之后，产率只有可怜的 0.0009%。 这是多大的浪费！ 也因此，“催化”从来就是诺奖的常客，不信我们看看之前的名单： W.奥斯特瓦尔德（1909，催化）， P. Sabatier（1912，使用金属催化剂的加氢）， K. Ziegler 和 G. Natta（1963，开发聚合物合成催化剂）， J.W.康福斯（1975，立体化学）， W.S. Knowles, R. Noyori 和 K.B. Sharpless（2001，不对称催化）， Y. Chauvin, R.H. Grubbs 和 R.R. Schrock（2005，烯烃复分解）， R.F. Heck, Negishi 和 A. Suzuki（2010，钯催化交叉偶联）。 2001 年诺奖三人：W.S. Knowles, R. Noyori 和 K.B. Sharpless，获奖原因正是因为：不对称催化 在现在不对称合成中，主要有三种催化剂：过渡金属、生物酶和有机催化。比如生产氢化植物油的“雷尼镍”就是一种过渡金属催化剂；我们体内存在着无数种生物酶的催化，正如诺贝尔化学奖得主 R. Noyori 所指出的那样：“生物系统中，由酶主导的催化作用是我们生命存在的先决条件！” List 和 MacMillan 主攻的是有机催化（Organocatalysis），有机催化剂一般只含有碳、氢、硫和其他非金属元素，反应活性较强。而且，我们可以找到本身就是手性的有机催化剂，不对称合成的指向性更好。 更重要的一点是，它不需要过渡金属。我们知道，很多过渡金属都是重金属，有一定的毒性，相比而言，有机催化非常“廉价”和“绿色”！ 使用低分子量有机分子作为化学转化的催化剂在历史上并不是新闻，第一个有记载的例子是在 1860 年，李比希成功使用了乙醛作为催化剂，将氰合成为草酰胺，如下图： 1970 年代开发出的 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反应，堪称有机催化的经典反应。它只需要 3% 的脯氨酸，即可获得反应产物——对映体过量（ee）93% 的酮醇。它完美的体现了有机催化的优势：产率高、路线简单、绿色环保。 上面这个反应也是在不对称醛醇反应中使用氨基酸作为催化剂的第一个例子，后来 List 的杰出贡献也是基于氨基酸为催化剂的研究。 在 2000 年的一项研究中，Barbas 小组发现，使用了更多的脯氨酸之后，分子间醛醇反应也是可能的，如下： 在该反应中，高浓度的丙酮（两种反应物之一）抑制了各种可能的副反应 后来，List 将这种反应机理扩展到 1,2- 二醇的合成，如下： 有机催化分子间醇醛反应现在称为 Barbas-List 醇醛反应。 下面这个合成己糖的反应也极其优雅，完美的体现了不对称有机催化醛醇反应的威力！用传统合成工艺，需要 8-14 个步骤，而 MacMillan 及其同事只用了两个步骤就得到了最终产物。 这就是化学之美，当年化竞时，在草稿纸上玩弄各种分子结构，宛如自己是原子上帝，偶尔能得到超越灵魂的高峰体验。我想，MacMillan 和 List 这两位大师从中得到的乐趣一定是超越我们无数层次的吧，他们才是分子的上帝！ 上面，我只是列举了几例比较经典的反应，要知道，List 和 MacMillan 的工作不仅仅扩充了化学家们的工具库，更重要的意义在于，他们给不对称合成带来了一个里程碑式转折点：他们 2000 年前后发表开创性论文之后的几年里，这个研究领域迅速蓬勃发展起来，以至于业内人士称之为：“有机催化淘金热”。 我们下面随意列举两个 2000 年后的一些反应： 1，MacMillan 团队：巴豆醛与有机三氟硼酸盐的乙烯基烷基化，看着反应前后的反应物和生成物的形状，就是那么带感！ 这不是化学反应，这是在玩乐高积木！ 2，用烯丙基三甲基硅烷将醛烯丙基化。 这个循环在自然界真的能被上帝设计出来吗？ 不管你信不信，反正我是不信！ 最后，用群众能看懂的语言小结一下： 1，由于手性的存在，对映异构体的特性往往极大不同，甚至相反。因此不对称合成十分重要！ 2，不对称合成主要有三种途径：过渡金属、生物酶、有机催化。List 和 MacMillan 获奖的工作是有机催化。 3，List 和 MacMillan 工作的意义在于扩充了化学家们的工具库，以及催生“有机催化淘金热”。 设计台词：我们才是分子的上帝！ 拓展阅读： https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/advanced-chemistryprize2021.pdf Direct Catalytic Asymmetric Synthesis of Highly Functionalized 2‐Methylchroman‐2,4‐diols via Barbas–List Aldol Reaction https://authors.library.caltech.edu/77329/2/ja0767480-file001.pdf 阅读原文
