倩Sur，医学博士、里根医院访问学者、赫尔辛基大学中心医院Fellow 阅读原文 “只要 120 万打一针，就能让肿瘤细胞消失”，你相信有这么神奇的抗癌方案吗？ 确实有一种能够一针见效的抗癌药，能够挽救癌症患者的生命，甚至可以完全缓解症状。这就是 CAR－T。 原本确诊“弥漫性大 B 细胞淋巴瘤”的患者，预计生存时间仅有 1 年，在没有其他有效抗癌方案下，这位患者尝试了刚刚上市的 CAR－T 治疗。 超出患者预料，在接受 120 万一袋的抗癌细胞注射后，患者体内的肿瘤细胞成功清除，患者的症状完全缓解，顺利出院。 注射一袋细胞就能清除体内癌细胞，正是利用我们体内的免疫作用来抗癌的。这就是所谓的“要用魔法打败魔法”，“要用免疫系统来清除异常的细胞”。CAR－T 正是借助这个机制抗癌的。 说到底，CAR－T 也是一种肿瘤的免疫治疗。 肿瘤免疫治疗是什么，CAR－T 的原理是什么，在患者体内是怎么发挥作用的，为什么治疗费用这么高？今天我们就从肿瘤的免疫治疗说起，再聊聊 CAR－T 在肿瘤免疫治疗中的优势。 图源 Penn Medicine。 T 细胞清除肿瘤细胞 一肿瘤的发生——失职的免疫细胞。 我们每天都有很多细胞发生病理改变，这些细胞的命运却不尽相同，它们的结局取决于我们的身体机能，尤其是免疫系统的监管。 人体每天都有很多突变的细胞会转变为肿瘤细胞，正常情况下，人类的免疫系统通过免疫监视功能可以很容易识别并清除肿瘤细胞，维持人体正常的生理功能。 但当机体免疫低下时，肿瘤细胞就会发生逃逸，继而发生恶变演化为肿瘤。这就是为什么年幼儿童和老年人的主要死因之一就是肿瘤，尤其是恶性肿瘤，因为他们都属于免疫功能较薄弱的群体。 比如幼儿的神经胶质母细胞瘤、肾母细胞瘤，老年人的黑色素瘤、结肠癌等，都属于恶性肿瘤；而在成年人中，主要死因却不是肿瘤，而是心血管疾病意外，另外，成年人的肿瘤中相当一部分属于良性肿瘤，这与成年人有正常水平的免疫细胞，正在发挥严密的监视作用。 当我们出现这些行为的时候，我们的免疫细胞也会出现功能下降：长期熬夜、精神压力大、缺乏锻炼、抽烟饮酒、药物滥用等，都会降低免疫功能。这种内环境会导致一部分免疫细胞“罢工”或者“失职”，结局就是对内对外的免疫力下降——对外来病原体清除不利，机体容易疲倦、感冒、肺炎、肠炎、口腔溃疡等问题；对内识别和清除突变细胞能力下降，突变细胞累积和局部炎症环境形成，原位肿瘤形成。 因此，肿瘤的发生和进展与免疫细胞点功能有密切关联。我们完全有理由相信，只要免疫细胞发挥正常功能，肿瘤细胞完全可以被“就地正法”。因此，肿瘤免疫治疗也就迅速开展起来。 二肿瘤免疫疗法 肿瘤免疫疗法(tumour immunotherapy)，是人工刺激免疫系统来治疗癌症，提高免疫系统对抗疾病的方法。 2018 年，美国免疫学家 James P. Allison 和日本免疫学家 Tasuku Honjo 因发现抑制负免疫调节的癌症治疗方法而获得诺贝尔生理学或医学奖。 肿瘤免疫治疗是帮助免疫细胞清除癌变细胞的过程。 肿瘤发生后，免疫细胞也“力挽狂澜”想要阻止肿瘤细胞的进展，但是肿瘤细胞太狡猾了，一些恶性肿瘤会在细胞表面表达正常细胞才会表达的 PD－L1 受体来伪装自己，免疫细胞识别到该受体，就会以为这是正常细胞，受到迷惑的免疫细胞就不会清除这些伪装背后的肿瘤细胞，而肿瘤细胞就有机会迅速进展和转移。这就是目前肿瘤免疫中一种抗癌神药的原理——anti－PD－L1 ，该制剂帮助免疫细胞避开肿瘤细胞的伪装，顺利清除肿瘤细胞。 图源 nature. T 细胞识别和清除肿瘤细胞依靠表面特异性抗原，而肿瘤细胞表达 PD-L1 受体能够结合 T 细胞 PD-1 后，T 细胞被“迷惑”，误以为肿瘤细胞是正常细胞。但是利用 Anti-PD-L1 将肿瘤细胞表面 PD-L1 封闭掉，或 Anti-PD-1 将 T 细胞表面 PD-1 封闭掉，就能顺利帮助 T 细胞识别出肿瘤细胞，最后顺利清除肿瘤细胞。 三免疫疗法分类 免疫疗法可分为主动疗法和被动疗法。 1 主动免疫疗法 通过我们体内的免疫系统特异性靶向肿瘤细胞——治疗性癌症疫苗(也被称为治疗性疫苗，它被设计用来增强身体的免疫系统来对抗癌症)和 CAR-T 细胞，以及靶向抗体疗法。 比如说，CAR-T 细胞治疗属于完全个体化诊疗，也就是针对每一个患者有独立的全套治疗方案。通过收集患者外周血中的 T 细胞后进行基因编辑改造，使得 T 细胞能够高效识别肿瘤细胞。对于“加了 BUFF”的 T 细胞，数量不够可能就意味着治疗效果不佳，因此，要获得数量足够的 T 细胞就要进行大量扩增。经过扩增之后，足够数量的 T 细胞再回输到患者体内。通常来说，一次 CAR-T 治疗，很多终末期患者可达到治愈。 这也一方面说明了为什么 CAR-T 治疗费用极高—— 你以为的抗癌针 CAR-T： 图源 health news 事实上，CAR-T 治疗： 图源 nature. CAR-T 治疗的流程：收集血液——分离 T 细胞或 NK 细胞——插入 CAR 基因——检测基因表达水平——扩增 CAR-T 或者 CAR-NK 细胞——回输体内 而更具体的流程会更复杂，治疗技术也有优劣： 1. 每一个患者的状态都要经过全面评估，是否有足够的 T 细胞或者 NK 细胞来源，是否有其他复杂的并发症，身体状态是否适合做 CAR-T，能否保持一个良好状态到漫长的 CAR-T 细胞准备好； 2. 异质性大，因人而异，患者很多只有一次机会，因此准备细胞要工艺足够优越，成功率高，让患者的等待和付出都值得； 3. 细胞样本质量检测要求很高，即时性强（准备好细胞即检测），每批次细胞量限制，成本费用高；每批次细胞要等到检测结果后才会投入使用，因此制备细胞周期长； 4. 生产设备和环境需要达到超净水平，技术人员专业要求高；每轮检测有严格标准，必须严格执行，不达标准不放行； 5. 对患者状态以及细胞状态要全程跟踪和评估，而一个患者的治疗需要一个团队配合，包括高级医师、护理人员、专业实验人员、生物科技人员，另外还需要多个科研和医疗场地。 以上，就是为什么开展一次 CAR-T 治疗的费用高昂，普通人难以承受的原因。 图源 bio-tech。细胞培养工厂。在这里，来源于患者的细胞在这里培养、编辑和扩增，最后制备成一袋细胞，经过冷链运输到达患者身边。 2 被动免疫疗法 动免疫疗法并不直接针对肿瘤细胞，而是增强免疫系统攻击癌细胞的能力。例如上文中提到的检查点抑制剂 anti-PD-L1 和一些细胞因子。 被动抗体疗法的目的是增加免疫系统的活性，增强免疫系统攻击癌细胞的能力，而不是针对癌细胞自身。目前的研究是寻找新的潜在靶点来增强免疫功能。批准的检查点抑制剂包括多种单抗，如伊匹单抗 ipilimumab, 纳武利尤单抗 nivolumab 和派姆单抗 pembrolizumab。 图源 AHA Journals。几种单抗的免疫原性从强到弱排序。 目前来说，肿瘤免疫治疗的价格普遍较高，1）专业性能强，制备细胞条件苛刻；2）耗材和制剂昂贵，评估标准严格，制备时间长；3）患者健康状态评估费用多；4）前期研发投入成本大... ... 不知道什么时候肿瘤免疫价格能够普遍被大众接受，目前我们普通人最好的抗癌方法就是规律作息，生活习惯好，积极锻炼，定期检查。 阅读原文
