基因宝Genebox，关注微信公众号【基因宝Genebox】在家测基因，选基因宝 阅读原文 内容有点长，希望大家能够耐心看完。 要解释这个问题，还需要从疫苗的免疫机理说起。 在我们接种疫苗时，第一针叫做初次免疫，这是机体第一次接触到某种抗原所引起的特异性抗体产生的过程，接种第一针后的未来几周，体内的 B 细胞就会产生浆细胞进而分泌抗体来清除感染，同时产生记忆 B 细胞，“记录抗原的特征”。 在接种第二针疫苗时，之前产生的记忆 B 细胞在识别相同抗原后，会迅速活化、增殖、分化，形成大量的效应 B 细胞，产生更高浓度的抗体及时地将抗原清除。 所以，一般情况下会选择两针的方式，通过二次免疫提高体内的抗体水平，起到更好的保护作用。 至于智飞之所以需要打三针，比较关键的一个原因是前两针接种后，产生的中和抗体水平并不高。智飞疫苗在接种第三针 14 天后，25ug 组血清中和抗体 GMT 为 103，几乎是康复者血清的 2 倍（51）。 而如果只打两针，中和抗体 GMT 只有 20，远低于康复者血清 51，因此需要接种三针才能起到足够的保护效果。 所以，有些人将智飞的第三针等同于灭活疫苗的第三针，这其实是错误的。 在正常情况下，抗体水平通常会随短寿命 B 细胞数量的增加而升高，再随这些细胞的减少而下降。记忆 B 细胞和骨髓浆细胞会在今后几十年里持续产生抗体，但抗体水平会逐渐下降。这是预期会出现的现象，抗体滴度和 T 细胞滴度不随时间下降的疫苗是不存在的。 新冠疫苗中和抗体为什么会下降？ 疫苗的设计就是如此，它们模拟外来的病原体，刺激身体做出免疫反应。就像感冒后免疫反应不会持续终身那样，打完一些疫苗后的免疫反应也不会持续终身。 在接种完疫苗后，人体里会快速产生大量中和抗体，它们能在病毒入侵细胞之前，就将它们拦截。但这些抗体来得快，去得也快，免疫系统的精妙之处就在这里：想象一下，自出生以来，我们曾接触过多少病原体或是疫苗？如果身体产生的中和抗体永不衰退，那我们的身体要消耗多少能量，才能让血液里充满着针对不同疾病，却可能永远用不上的抗体？ 所以人体演化出了更聪明的办法：细胞层面上的免疫。我们不需要随时准备大量抗体，而只要在遇到真的病原体时，有随时产生这些抗体的能力就够了。就好像为了不饿肚子，我们没必要总是把冰箱塞得满满当当。真到饭点，有钱能随时叫外卖就够了。 那我们之前接种的疫苗抗体水平会在多久后下降呢？ 答案是 6 个月。 2021 年 9 月 5 日，中国科学院王祥喜团队与北京大学、复旦大学、中国食品和药品检定研究院、广州实验室、广东省疾病预防控制中心、浙江省疾病预防控制中心以及科兴控股生物技术有限公司（下称：SINOVAC 科兴）合作在 medRxiv 上发表题为《A third dose of inactivated vaccine augments the potency, breadth, and duration of anamnestic responses against SARS-CoV-2》的文章。 结果发现，中和抗体 GMT 确实会大幅度的降低，在第二针 6 个月后，中和抗体水平（NT50 GMT）已降至 7，到血清阳性临界值以下。 中和抗体水平的下降并不只是灭活疫苗存在的现象，mRNA 和腺病毒载体疫苗也同样存在中和抗体水平下降的问题，甚至 mRNA 疫苗在 2 个多月的时候就近乎腰斩了。 此前，伦敦大学学院的研究人员在《柳叶刀》上发布了一篇题为《Spike-antibody waning after second dose of BNT162b2 or ChAdOx1》的研究，该研究发现，无论接种者的年龄、性别以及患慢性病与否，在完全接种疫苗 6 周后，体内的总抗体水平将开始下降，并在 10 周内下降 50% 以上。 辉瑞新冠疫苗：诱导的抗体水平从接种完疫苗 21-41 天时的中位数 7506 U/mL 降至 70 天时间后的 3320 U/mL。 阿斯利康新冠疫苗：诱导的抗体水平从 0-20 天时的中位数 1201 U/mL 降至 70 天后的 190 U/mL (67-644)。 所以，中和抗体水平随时间的下降是一个普遍面临的问题。 中和抗体水平下降意味着什么呢？ 正常情况下，在接种疫苗后身体会产生体液免疫和细胞免疫，当病毒进入体内后，首先会被体液免疫产生的抗体进行识别并阻挡进入细胞，即便偶尔有漏网之鱼，侵入了细胞，也会在细胞免疫产生的杀伤性 T 细胞作用下，被清除。 但现在我们遇到了 Delta 变异株，Delta 的病毒复制能力太过于恐怖，在本身我们中和抗体水平就下降的前提下，在遇到 Delta 大军时根本就招架不住，另外体内的记忆 B 细胞免疫激活需要 3-5 天的时间，这个时间足够 Delta 复制很多次了，这时候就很容易出现突破性感染。这也是为什么很多人在接种疫苗后仍然被感染的原因之一。 当然这并不代表疫苗已经彻底失效，细胞免疫仍能起到一定的保护效果，比如预防重症。 也就是在这种情况下，各国都在考虑是否接种加强针，通过再次注射疫苗，刺激记忆 B 细胞，提高中和抗体水平，进一步的提高自身的免疫力，抵抗变异毒株的侵袭。 我国灭活疫苗第三针的加强针效果如何呢？ 目前国药和科兴加强针的部分 I/II 期临床试验结果已经发布了。 1、国药（中国生物） 9 月 15 日，国际医学学术期刊《The Lancet Infectious Diseases》正式发表了中国生物北京生物制品研究所该项题为《Safety andimmunogenicity of an inactivated COVID-19vaccine，BBIBP-CorV, in people younger than 18years: a randomised, double-blind, controlled, phase 1/2 trial》的研究成果。 此次研究在中国河南省商丘市梁园区疾病预防控制中心进行，采用随机、双盲、对照的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，按照 0,28,56 天程序进行接种。健康受试者分为不同年龄和不同剂量组进行分层纳入试验。 免疫原性研究数据 Ⅰ/Ⅱ期临床试验中 18-59 岁人群第 2 剂免后 28 天抗新冠中和抗体 GMT 为209.3；第 3 剂免后 28 天抗新冠中和抗体 GMT 为308.4。 60 岁以上人群第 2 剂免后 28 天中剂量组抗新冠中和抗体 GMT 为118.2；第 3 剂免后 28 天抗新冠中和抗体 GMT 为206.2。 在 18 岁以上人群接种 3 剂新冠疫苗后免疫应数据优于接种 2 剂数据。 Ⅰ/Ⅱ临床试验将 3-17 岁人群分为 13-17 岁、6-12 岁和 3-5 岁 3 个年龄组，2 剂免后 14 天和 3 剂免后 28 天抗新冠中和抗体阳转率均为 100%。 13-17 岁受试者中，第 2 剂与第 3 剂免后 28 天抗新冠中和抗体 GMT 分别为 156.7 和 199.1。 6-12 岁受试者中，第 2 剂与第 3 剂免后 28 天抗新冠中和抗体 GMT 分别为 168.6 和 184.8。 3-5 岁受试者中，第 2 剂与第 3 剂免后 28 天抗新冠中和抗体 GMT 分别为 180.2 和 199.1。 安全性结果 Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，18-59 岁、60 岁以上人群接种第 3 剂后，总不良反应发生率 2 剂次和 3 剂次间无显著性差异。最常见的局部不良反应为疼痛，其次为红斑、肿胀、瘙痒；全身不良反应发生率较低，与安慰剂组无统计学差异，常见的全身不良反应以发热、疲乏和腹泻为主，不良反应严重程度较轻，主要为 1 级反应为主，未见 3 级及以上反应。18 岁以上人群接种第 3 剂后安全性良好。 Ⅰ/Ⅱ期临床试验中共有 252 例 3-17 岁受试者接种 3 剂次新冠疫苗，接种后不良反应主要为发热和接种部位疼痛，不良反应多为 1 级，未见严重不良反应。3-17 岁人群接种第 3 剂后安全性和耐受性良好。 2、科兴 科兴的加强针 II 期中期免疫反应数据早在 7 月 23 日就发表在 medRxiv 上了。 II 期临床试验于 2020 年 5 月 3 日在中国江苏启动，共入组了 540 名 18~59 岁的受试者，并将其以 1:1:1:1 的比例，随机分到四个组中： 1 组：第 0、14、42 天接种疫苗； 2 组：第 0、14、194 天接种疫苗； 3 组：第 0、28、56 天接种疫苗； 4 组：第 0、28、208 天接种疫苗。 免疫原性结果 间隔 14 天、第二针打完 28 天后的抗体阳转率为 93.2%~94.9%，中和抗体 GMT 为 22.2~25.6； 间隔 28 天、第二针打完 28 天后的抗体阳转率为 94.9%~100%，中和抗体 GMT 为 39.6~49.1。 另外，对于两剂方案，无论剂量间隔时间如何，中和抗体滴度均在 6-8 个月后下降至血清阳性临界值以下（GMT：4.1-6.7 ）。 两针间隔 14 天的 2 组，在第 194 天时抗体阳转率为 16.9%，中和抗体 GMT 为 4.1%； 两针间隔 28 天 4 组，在 6 个月后抗体阳转率为 35.2%，中和抗体 GMT 为 6.7%。 当接种完第三针加强针后，中和抗体滴度 GMT 会在 7-14 天后增加到 137.9-143.1。 1 组第三针接种完第 28 天，中和抗体 GMT 达到 45.6，但在半年之后降低至 9.2； 2 组第三针接种完第 28 天，中和抗体 GMT 达到 137.9； 3 组第三针打完第 28 天，中和抗体 GMT 达到 49.7； 4 组第三针打完第 28 天，中和抗体 GMT 达到 143.1。 另外，根据上面提到的科兴发表的另一篇《A third dose of inactivated vaccine augments the potency, breadth, and duration of anamnestic responses against SARS-CoV-2》文章。在第三针接种后能诱导出的中和抗体谱系发生变化，且呈现更高的体细胞突变率，从而产生快速、强效和持久的免疫回忆应答，对新冠病毒产生更强、更广谱的保护效力。 安全性结果 最常见的不良反应是注射部位疼痛，1 组和 3 组第三次接种后的不良反应发生率分别为 7.91% 和 3.08%，低于这两组在接种加强针 28 天内不良反应的总体发生率（33.33%、22.00%）。 从疫苗接种开始到 2 组和 4 组的第二剂接种后 6 个月，以及 1 组和 3 组的第三剂接种后 6 个月，共报告了 9 名参与者发生的 14 起严重不良事件，不过后经研究人员判定与疫苗无关。 总结 接种疫苗 6 个月后，中和抗体浓度确实会下降到较低的程度，如果这个时候接种第三针，就可以显著诱导特异性记忆 B 细胞的免疫召回反应，提供更持久的免疫回忆应答，对变异株的抗体结合活性范围更广。 另外，国药和科兴的第三针临床实验均显著提高了中和抗体水平，其中科兴的在接种第三针的 6 个月后仍与接种第二针时的峰值相当。 所以，就目前的临床证据而言，接种加强针确实可以大幅度的提高中和抗体的水平。 送给看到这里的朋友一个福利，当需要接种加强针时，千万记住要上午（9-11 点）去打疫苗哦。因为有研究发现，相比较下午接种疫苗的人群，上午打疫苗血清中中和抗体水平会显著升高。 阅读原文
