俞晓，华东理工大学 | 生物材料学博士 | 护肤品研发 阅读原文 文章比较长，主要将从三个方面进行讨论：熬夜肌肤与其背后的巨大市场、生物节律与皮肤之间的关系、熬夜皮肤护理的挑战与机遇。 一. 熬夜肌，大市场 随着玉泽、薇诺娜等品牌的崛起，敏感肌这个词已经引爆市场。它不仅仅是一个概念了，而是一种趋势、一个实实在在存在的事物。下一个关键词，有没有可能是熬夜肌？ Source：CBNDATA & MLILY——安睡无压力——国民睡眠健康趋势洞察 从调研数据可见，睡眠健康其实是个全球性的大问题。世界上有 30% 的人口都存在睡眠问题障碍，而我国则有超过 3 亿人饱受睡眠问题摧残。13 年的时候，国人每天平均睡眠时常有 8.8 小时，而到了 21 年则骤减至 7 小时，可见工作压力之大。据调查统计，中国的睡眠经济规模在 2030 年有望达到 1 万亿，其中护肤就会占到非常大的比例。 source: 艾瑞咨询——中国年轻女性熬夜自救白皮书 艾瑞咨询曾出过一个中国年轻女性熬夜自救白皮书。可以发现，无论是什么类型的熬夜群体，熬夜损伤皮肤这样的观点已经深入人心。皮肤损伤，必然就需要去恢复损伤。熬夜群体对于使用护肤品保养也是非常认可。然而，虽然大家认为化妆品能够改善熬夜后的肌肤问题，但对其效果却不甚满意。仅仅只有不到三成的消费者认为现有产品可以满足自己的需求。鉴于熬夜相关的护肤产品满意度低，未来这个市场的再度开发与挖掘就成了重中之重。 中国女性熬夜后的护肤痛点 二. 生物节律与皮肤1. 熬夜对皮肤的影响 不过，首先我们应该问一问：熬夜对皮肤到底有没有影响呢？熬夜损伤皮肤是事实还是伪命题呢？ 很多研究人员也非常好奇这个问题，让我们来看看他们得出了哪些结论。 首先，第一项研究实验中，研究人员考察了短期睡眠剥夺对皮肤各项参数的影响。在这项实验中，总计包括 24 名 30 岁至 55 岁的女性，在连续两个晚上，她们的睡眠时间被限制在 3 个小时。两天后，研究人员用仪器定量测试了面部皮肤的各项属性，看看睡眠的减少到底会不会损伤皮肤。 从结果来看，即使只有两天的睡眠不足，皮肤水分会明显下降、经皮水分流失略有提高、皮肤弹性降低。而对于皮肤观感非常重要的亮度、色彩饱和度均有所下降[1]。 短期睡眠剥夺对皮肤的影响：皮肤水分下降、经皮水分流失提高、皮肤弹性降低、皮肤亮度降低、皮肤色彩饱和度降低 第一项实验主要是对于欧美人群的研究，那睡眠与皮肤间的关系在亚洲人群上是不是也同样如此？ 于是，我们就选取亚洲人群进行同样的测试。可以发现，对于亚洲人而言，熬夜对于皮肤的变化同样非常明显。水分减少、TEWL 增加；同时，因为皮肤干燥的缘故，脱屑也有所增加。另外，这项测试还发现皮肤弹性减少、毛孔增大、血流速度降低[2]。 短期睡眠剥夺对皮肤的影响（亚洲人）：皮肤水分下降、经皮水分流失提高、皮肤弹性降低、毛孔增大 刚刚两个实验的睡眠控制都是两个晚上，那要是进一步延长睡眠失衡的时间，皮肤参数又会如何变化呢？ 在中长期的研究中，找了共计 32 位 40 多岁的韩国女性。受试者在第一周的 6 个晚上，每晚睡 8 个小时；在第二周的 6 个晚上，每晚限制只能睡 4 个小时。整个过程中，检测了四个方面的皮肤参数。比如皮肤基本参数如皮肤水分、脱皮情况、皮肤屏障恢复等等；皮肤表面相关的参数，如纹理、光泽、透明度等等；衰老相关的参数，如弹性、鱼尾纹等等；也有色素相关的参数，如皮肤黄度、亮度等等属性。结果其短期相类似，那就是睡眠剥夺之后，各项皮肤参数都有所恶化。与短期不同的是，我们发现其中很多参数不仅变差，还是不断的变差，是随着时间延长而持续性的恶化。尤其是一些与衰老相关的特征，影响尤为巨大。熬夜催人老，看来不仅仅是说说而已的[3]。 中期睡眠剥夺对皮肤的影响（亚洲人）：皮肤基本参数、皮肤表层参数、皮肤颜色参数、年龄相关参数均有下降 除了上述这些外，熬夜或者说睡眠不足，还会对整体的气色、外表产生影响。在一些研究中，就通过统计计算，证实了睡眠健康、外表吸引力、疲劳程度之间的联系。越是疲劳，外部观感就会越差。而在一项计算机模拟中，也直观地向大家展示出睡眠不足后对气色和面部外观带来的影响[4]。 睡眠剥夺对整体气色的影响：熬夜影响皮肤颜色、眼睛开放程度、嘴曲率和眶周暗度 让我们对这个部分做个小结：睡眠与皮肤之间有着量化的关系。睡眠问题，足以导致皮肤各项参数的变化，并最终影响到整体的观感和气色。 2. 人体生物钟 各种实验都证明了，熬夜会对皮肤造成影响。那么熬夜为何会对皮肤造成影响呢？这就不得不提到一个词：人体生物钟。 生物钟相关研究获得诺贝尔奖 2017 年诺贝尔生理学或医学奖授予 Jeffrey C. Hall, MichaelRosbash 和 Michael W. Young，奖励他们的发现“昼夜节律控制分子机制”。这也就是我们俗称的"生物钟"。 为什么说生物钟重要呢？因为它对人类产生了非常大的影响。我们的生物钟以非同寻常的精密程度，使我们的生理机制适应每天截然不同的各个时段。生物钟调控着一些关键机能，如行为、激素水平、睡眠、体温以及新陈代谢等等。 皮肤生物钟 在皮肤上，同样存在着生物钟。早在 2000 年时，人们就发现角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞中存在 CLOCK 与 PER1 的 mRNA 和蛋白质，这二者都是非常重要的生物钟调控分子。接着，越来越多的分子为人们所发现，他们的功能、影响方式也逐步得以揭示。到 2018 年，仅仅人类表皮中就已经发现了数百个具有节律表达的基因。皮肤生物钟研究正在以非常迅猛的速度发展。 3. 生物钟的作用机理 生物钟是人体中神奇的反馈体系，它到底是如何作用的呢？ 生物钟的调控是一种自我反馈和调节的机制。其实，生物钟的内在机理非常复杂，目前也依然在不断探索和不断发现的阶段。这里，我们以一种非常简化的方式，来简单介绍一下生物钟的机理【5】。 （1）细胞质中有两个节律相关的重要蛋白，CLOCK 和 BMAL1。二者可以形成异源二聚体，易位到细胞核，并与生产生物钟相关蛋白的基因结合。 （2）结合后，这个二聚体可以刺激节律控制基因的表达、以及相关蛋白的合成。这些蛋白就可以带来生物的节律性变化。 （3）当然，这些分泌的蛋白非常多，其中有两个蛋白比较特殊，叫做 PER 和 CRY。他们随着时间不断合成，浓度变高 （4）为何这两个蛋白比较特殊呢？因为 PER 和 CRY 也能够形成异源二聚体，而它的作用是阻止 CLOCK/BMAL1 二聚体的形成，抑制他们的转录。 （5）我们可以想象，PER/CRY 多了，其抑制效果强，CLOCK/BAML1 浓度就降低；而随着 CLOCK/BMAL1 合成减少，其促进生成的 PER/CRY 也少了，其抑制能力也降低了......到了临近浓度之后，循环又重新开始了。 至此，一个完整的反馈体系形成。 生物钟的作用机理 在生物钟的作用下，人体皮肤在白天和晚上有着截然不同的性质。比如，白天的时候，皮肤 pH 较高，油脂分泌量大，皮肤保护能力也强；而到了晚上，皮肤的 DNA 修复能力更强，皮肤渗透性高，经皮水分流失大，也容易产生瘙痒[6]。可见，受皮肤生物钟的影响，皮肤日夜间行使着不同的任务。当然，延申一下，违反皮肤生物钟，也可能会带来更多的皮肤问题。 生物钟下，皮肤功能存在昼夜差异 4. 生物钟与皮肤功效 生物钟与保湿： 在皮肤的不同部位，都能观察到 TEWL 水分流失呈现周期性的变化。从研究结果上也验证了之前的结论，晚上的时候，皮肤水分流失达到峰值。至于其内在的机理，目前有一种理论是 AQP3，水通道蛋白。我们都知道，水通道蛋白 3 (AQP3) 位于表皮基底层，能够调节皮肤的水分含量和经皮水分流失，在保湿中起到重要作用。在 2003 年，Peter Agre 教授因发现水通道蛋白而被授予了当年的诺贝尔化学奖。在这项研究中，研究人员就发现了AQP3 同样具有节律性质，其表达量呈现周期性的变化[7]。当人为的静默节律相关的基因后，AQP3 的节律性质就随之消失；同时，节律失衡后皮肤水合度也有明显的下降。这些研究就证明，节律失衡与否，与皮肤保湿之间有着相当大的联系。 hAQP3 在人类角质形成细胞(HaCaT)中表现出显著的节律特性，并受到内源性 CLOCK/BMAL1 异源二聚体的调节。当抑制生物钟相关蛋白后，AQP3 随着下调，皮肤水分下降 生物钟与色素沉着: 熬夜的时候有这样的感觉，熬完夜皮肤好像变黑了。熬夜后的美白也一直都是消费者的痛点和需求之一。那么，我们就来看看生物节律和色素沉着的关系。第一个模型是毛囊模型，敲除节律相关基因 BMAL1 或 PER1 后，毛囊中的黑色素含量显著增加。第二个模型则是人皮肤模型，可以看到几项黑色素相关的参数都发生了明显的变化。在 BMAL1 和 / 或 per1 沉默的细胞模型中，酪氨酸酶的表达和活性、酪氨酸关联蛋白 1 的 rna 水平、gp100 蛋白（黑素体前体标志）表达、黑素细胞数量等均显著增加[8]。机理上，作者认为BMAL1 和 PER1 的沉默能够诱导黑素生成的主要调节因子 MITF（小眼畸形相关转录因子）的磷酸化，从而刺激人类黑素生成和黑素细胞活性。 节律基因影响皮肤色素沉着（皮肤模型） 生物钟与炎症: 在小鼠上，通过手段引发银屑病，造模出银屑病皮肤的小鼠模型。在这样的模型上，若是进一步进行睡眠剥夺来打乱其皮肤生物钟，可以发现小鼠的病情会更加恶化。研究人员在银屑病前期或后期都进行了实验，发现无论在哪个阶段打乱生物节律，小鼠的炎性浸润均有明显增强。在银屑病的发展上，生物节律同样起到了重要的影响。从组织切片的染色分析中可知，节律重要基因 CLOCK 静默后能够减少 T 细胞对 IL23 的响应，从而改善皮炎。而另一个节律基因 PER 静默，则效果完全相反，能使得皮炎状况恶化[9]。这一方面说明，生物钟与这类炎症性疾病息息相关；另一方面也说明，这种作用还是非常复杂的，可能是正向的改善、也可能是负向的恶化。但毫无疑问，生物钟是皮肤炎症性疾病治疗中一个非常值得注意的生物标志，也可能是未来的一个很好的治疗靶点。 无论是银屑病前期或后期，打乱生物节律后，小鼠的炎性浸润均有明显增强 生物钟与 DNA 修复: 之前已经提到，不同时间段，皮肤 DNA 修复能力不同[10]。皮肤长期暴露在紫外线辐射和温度下，就可以导致 DNA 损伤。因此，DNA 修复是皮肤防御机制中的一个重要特征。小鼠是夜行动物，对它们来说，晚上皮肤防护能力强，而白天则进行 DNA 修复。因此，上午接受紫外辐照后，小鼠浸润性鳞状细胞癌的潜伏期降低，且其皮肤癌的多样性增加了约 5 倍，说明这个时间段正是其非常薄弱的阶段。对人而言，则刚好相反。晚上的 DNA 修复能力最强，而白天则是防护能力最强。比如说，在右边的实验中，以 8- 氧鸟嘌呤 (8-oxoG)这个生物标志物来对皮肤的防护和 DNA 修复能力进行了研究。这个物质是由活性氧修饰鸟嘌呤而引起的最常见的 DNA 损伤，并且可以导致与腺嘌呤的错误配对。对我们人来说，它主要由 DNA 糖基化酶 OGG1 修复。研究就发现了，白天 OGG1 水平相对较高，而对应的损伤后 8- 氧鸟嘌呤则处于低值。晚上，则正相反。当我们人为去调节生物节律，降低 BMAL1 后，发现就消除了 OGG1 的昼夜振荡，还增加了活性，从而导致更快的氧化损伤修复。由此可见，生物钟与 DNA 修复也是有着千丝万缕的联系。 不同时间点，皮肤 DNA 修复能力不同 生物钟与氧化应激: 雅诗兰黛非常经典的一篇文章。蓝光可以造成生物节律的紊乱[11]，且节律相关的蛋白且随辐照时间延长而进一步下降。在蓝光之后，也发现细胞产生非常明显的氧化应激和 DNA 损伤。当然，一部分原因是因为蓝光的因素；而另一部分原因，也可能是因为节律而导致的间接损伤。 蓝光可以造成生物节律的紊乱 生物钟与毛囊生长: 毛囊是一个不断重构的微型器官，在生长(生长期)、退化（退化期）和相对静止(休眠期)之间循环。首先，人们发现节律相关的蛋白在头发中有非常普遍的表达[12]。比如 BMAL1 蛋白在毛发基质、真皮乳头、结缔组织鞘、外根鞘和内根鞘的细胞核中有高强度的表达；PER1 蛋白主要在细胞质中表达，定位于基质角化细胞和外根鞘。 在没有中央时钟影响的情况下，分离的人类毛囊细胞显示出核心时钟基因(clock, BMAL1 和 Period1)和时钟控制基因(c-Myc, NR1D1 和 CDKN1A)的基因和蛋白表达的昼夜变化。当 BMAL1 或 Period1 基因在人 HFs 中被敲除，可显著延长细胞生长期。这就说明，时钟基因可能是调节人类毛囊循环中的组成部分之一。像这项研究就确定了 BMAL1 和 Period1 可以作为调节人类头发生长的潜在治疗靶点。对我们来说，平时生物钟混乱，也是脱发的因素之一。 BMAL1 蛋白在毛发基质、真皮乳头、结缔组织鞘、外根鞘和内根鞘的细胞核中高度表达；PER1 蛋白主要在细胞质中表达，定位于基质角化细胞和外根鞘 生物钟与衰老: 衰老有几大重要因素，如干细胞消耗、改变细胞间的沟通、基因组不稳定性;端粒磨损等等。正如前面介绍到的，生物节律以直接或间接的方式，参与到多种衰老过程中。在一项研究中，就利用一个 SCINEXA 这一测试手段，表征了节律紊乱的志愿者和健康志愿者在皮肤衰老上的差异[13]。SCINEXA 是一种评估光老化和内源性老化的工具：5 个指标表明内在皮肤老化和 18 个指标表征外在皮肤老化。结果来看，节律紊乱的群体中，其衰老更加明显。 目前为止，研究人员已经发现，衰老和昼夜节律中断之间的相关性; 时钟基因的突变会缩短寿命; 而将胎儿生物钟体系移植到老龄动物的大脑中可以延长寿命。 生物节律以直接或间接的方式，参与到多种衰老过程中 当然了，生物节律影响因素众多，还能够以其他各种方式，参与到皮肤的功能维持上。不得不说的是，要想改善皮肤，改善皮肤生物钟可能是个非常重要的渠道。 皮肤生物钟的各类影响因素 5. 生物节律与护肤品 在不少护肤品中，也尝试着加入一些成分来调控皮肤生物节律。 比如说，鼠尾草酸和阿魏酸乙酯的混合物就是一个不错的选择，可以用来减少皮肤生物钟失衡带来的干燥和发红。又比如说，不饱和萜类和 / 或萜类也可以用于稳定皮肤生物钟。 鼠尾草酸和阿魏酸乙酯的混合物 国际上，有一些产品则引入了褪黑素。加入褪黑素，肌肽和黄蜡菊提取物的晚霜有助于提高皮肤水分，增强屏障，改善皮肤问题，减少肌肤光损伤[14]。 含有褪黑素，肌肽和黄蜡菊提取物的晚霜有助减少肌肤光损伤 在化妆品原料端，在生物节律这个概念下，也已经有了不少活性物可以进行选择。如亚什兰、帝斯曼、奇华顿等等，都有特色的生物钟调控原料。或是通过为细胞供能、或是直接同步生物节律。通过选择这些原料，可以尝试设计出一些熬夜肌概念产品。 原料端的选择 而在产品端，目前也有一些主打熬夜肌护理的品牌。国际上有经典的雅诗兰黛、国内则有大水滴、瑷尔博士、佰草集等一些品牌，早已瞄准了熬夜肌市场，开发出了一系列的相关概念产品。其中的佼佼者，更是形成了自己的独有技术特色和专利。 熬夜肌相关品牌 三. 挑战与机遇 虽然侃侃而谈生物钟，令人心潮澎湃。但不可不说的是，皮肤生物钟目前的发展依然道阻且长。 1. 对于生物钟的机理，尤其是皮肤生物钟的机理，还有待研究。 皮肤生物钟其实不是一个整体，可以细分为皮肤中各个细胞，分子钟在每种皮肤细胞类型中所起的具体作用仍在很大程度上未知，他们也不尽相同。此外，细胞细胞之间同样可能存在相互作用，信号转导，就更需要进一步研究了。 2. 生物钟如何应用？ 一是直接针对生物节律的原料并不多，选择太少；二是验证生物节律失衡下起作用的成分或产品很困难。单说节律失衡的细胞模型、动物模型就有很高的门槛。在人体上，就更难找到适合的测试模型了。目前的研究中，人们发现生物钟和皮肤病之间同样有一定联系。比如炎症性疾病导致瘙痒，瘙痒又进一步引起睡眠问题，改变相关节律；节律的变化，又导致皮肤病的加重。二者之间如何相互作用，有没有一些治疗的标志物，都值得去探索。 3. 皮肤生物钟和保湿、屏障、色素等等消费者可以感知的症状间，目前还需要建立桥梁。 因为关系并不是很直接，要让消费者理解什么是生物钟、为什么要同步皮肤生物钟、然后用合理的实验模型证实产品能够调控生物钟并改善皮肤，是有很大难度的。但熬夜肌绝对是一个非常大的市场，而且目前来说还是处于比较早期的阶段。如果有一个品牌，能够在初始阶段把自己的品牌调性和熬夜肌深深捆绑在一起，那么后期也许会有极为丰厚的回报。 最后啊，借着生物钟还能引申出一个新学科：时间生物学。 时间生物学 什么是时间生物学呢？这个学科就是依据生物学上的时间特性，研究药物作用的时间函数规律（包括药理效应，药物代谢动力学和机体敏感度等依时间不同而发生变化的规律）来选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，提高病人用药效果。举个例子，皮质醇激素治疗。在使用皮质醇激素治疗疾病时，通常应限制在早上给药，因为那时体内皮质醇激素分泌也处于高峰，这个时候用药效果就不佳。这个理论，其实就非常贴合护肤品。什么时候用什么成分来达到最佳的效果、最小的副作用，时间药理学在化妆品中的应用值得期待。 另外，不同时间段使用不同护肤品。这也就是一直以来的分时护肤的概念，早 C 晚 A，就是其中非常成功的代表。根据不同时间点的特性，提供针对性成分（抗氧化、防晒、防蓝光、促修护）。未来，也许有更新颖、也更加科学的分时护肤理念。 参考文献： [1] AB Damien Léger, Cg B , Ce B , et al. 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