在一个冲动行为的老鼠模型中，研究人员发现，抑制大脑中负责平衡奖赏和厌恶的外侧僵核(LHb)中的某些乙酰胆碱受体会使人们更难抵制寻求可卡因的冲动。这些发现揭示了这些受体的新功能，其可以作为未来创建可卡因使用障碍治疗的目标。就目前而言，还没有授权的药物来治疗可卡因使用障碍。 资料图 这项研究由美国国家卫生研究院下属的国家药物滥用研究所(NIDA)资助，发表在《Journal of Neuroscience》上。2020年，使用可卡因和甲基苯丙胺等兴奋剂的过量使用夺去了约41,000人的生命。为了增加寻求治疗者的选择并支持长期康复必须开发安全有效的药物，以帮助治疗可卡因和其他兴奋剂的成瘾。 “这一发现为研究人员提供了一个新的、具体的目标，以此来解决长期以来难以解决的问题--开发可卡因成瘾的治疗方法，”NIDA主任Nora Volkow医学博士说道，“正如我们在治疗阿片类药物使用障碍的药物中所看到的那样，在临床护理中增加这一工具可以挽救生命、避免过量服用并大大改善健康和生活质量。” 由于LHb是介导情绪和奖励的大脑区域与参与推理和其他高阶思维过程的大脑区域之间的接口，这些因素已知与药物使用障碍和严重抑郁症有关，成瘾科学研究人员对LHb作为未来治疗方法的开发目标特别感兴趣。 以前的工作确定了LHb和乙酰胆碱受体信号在冲动性可卡因寻求中的重要性，在此基础上，这项研究进一步确定了LHb神经元调节这种行为的细胞机制。研究人员在老鼠中使用了一种叫做Go/NoGo模型的行为范式。 在这个模型中，老鼠被训练为自我施用可卡因，按一下杠杆就会注射药物。随后则进行了“去/不去”任务的具体训练，在该任务中，当灯亮（去）时可卡因可用，但当灯灭（不去）时则不可。动物很快学会了在没有可卡因的时候停止反应。 研究人员随后对LHb进行了化学操作以评估对老鼠停止对可卡因反应的能力的影响。他们发现，用一种名为AFDX-116的实验药物阻断一种特定类型的毒蕈碱受体即M2Rs--而不是用一种名为哌仑西平的药物阻断其他被称为M1Rs的毒蕈碱受体--对可卡因的反应抑制会受到影响。 因此，当M2Rs在LHb被阻断时，尽管有训练，啮齿动物不再能停止对可卡因的反应--即使在没有可卡因的情况下。这表明，增加LHb的M2R功能可能是治疗冲动性寻药和物质使用障碍的潜在目标。 研究人员还通过测量这些神经元对乙酰胆碱类药物的电活动变化来研究M2Rs改变LHb神经元活动的细胞机制。尽管这些药物减少了对LHb神经元的兴奋性和抑制性输入，但抑制作用有一个净增加，这可能是乙酰胆碱限制冲动性可卡因寻求的能力的原因。 美国家药物管理局计算和系统神经科学处电生理研究科科长Carl Lupica博士表示：“LHb就像前脑中的理性思维与源自中脑的多巴胺和5-羟色胺等神经递质的调节之间的界面，这些神经递质在调节决策过程和情绪方面很重要。虽然这项研究的直接结果与寻求可卡因有关，但对冲动性也有更大的影响，因为它与其他药物以及强迫症等精神疾病有关。我们未来的研究将探索LHb活动跟其他药物（如大麻）和阿片类药物（如海洛因）相关的冲动行为之间的关系。” 虽然以M2R为目标是有希望的，但也有挑战，因为毒蕈碱系统参与了从调节心率、影响晕动症和控制血管扩张等一切。这些受体也分布在全身，包括大脑的许多其他区域。需要进一步的研究来开发针对LHb中的M2Rs而不引起一连串副作用的方法，作为第一步，这些研究人员现在正试图确定LHb中释放的乙酰胆碱在大脑中的来源。
