biokiwi，用生命科学的角度看世界，欢迎关注微信公众号biokiwi！ 阅读原文 其实不然，在 20 世纪 60 年代科学家曾经就尝试过使用黑猩猩，效果也不错。 我们总说人是从猴子变过来的，但其实说法并不确切，应该是我们和猴子在 2500 万年前有共同的祖先。 而黑猩猩和我们的共同祖先是最近的，大约是 600 万年。而黑猩猩的器官大小、功能和人都是相似，这也是黑猩猩会被选择的原因。 黑猩猩：合着和你像我就要被迫捐献器官？（图源：Wikipedia | Aaron Logan） 最早在 1964 年，先后有六位尿毒症或者肾衰竭严重的患者进行了黑猩猩的肾脏移植手术。其中五人都因免疫排斥反应，或者因为免疫抑制剂使用过多导致并发症，在移植后 4-8 周内死亡；而情况相对较好的在移植后还能回学校继续自己的教师工作，但也在九个月后死亡，尸检结果则显示她的肾脏功能正常。 左图为主持手术的基思·瑞姆特斯玛（Keith Reemtsma），右图为情况较好的移植患者尸检肾脏结果（图源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C） 而之后科学家也进行了几次黑猩猩或者狒狒的肾脏移植实验，但是结果都并不理想，患者存活的时间只是延长了几周。 除了肾脏，还有很多医生尝试了使用黑猩猩或者狒狒的心脏进行器官移植，但是由于病人本来就十分虚弱，而且黑猩猩或者狒狒的心脏供血能力也不足，再加上即使移植成功还会出现巨大的免疫排斥反应，这些手术结束后病人往往也坚持不了几天。 詹姆斯·哈迪（James Hardy，左图）是第一位尝试黑猩猩心脏移植的人，但是移植后几小时后患者就逝世了（右图为移植后的心脏），同时他给患者的知情同意书没有告知会使用动物心脏，也引起很大的伦理争议（图源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C） 这些尝试虽然没有获得成功，但是有些实验却反而促进了器官捐献的发展。 比如在 1983 年，伦纳德·贝利（Leonard Bailey）接到了一例先天性心脏病的婴儿患者，但是当时几乎没有婴儿的器官捐献，所以伦纳德用了狒狒的心脏。手术最后成功了，但是因为免疫排斥反应，婴儿在 20 天后死亡。 但是这却促进了公众对婴幼儿器官捐献匮乏的关注，婴幼儿的器官捐献情况得到了广泛改善。 伦纳德·贝利与他成功进行了人与人间心脏移植婴幼儿的合影（图源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C） 而随着黑猩猩成为濒危物种（当然主要原因不是因为器官移植），以及黑猩猩和人的相似导致的巨大伦理问题，黑猩猩也不再允许被用于这类手术与研究。 毕竟要是按照人类器官这个需求量，不用几年黑猩猩就可以灭绝了。 一扇门关上了，科学家又打开了一扇窗，而且好像还是先进的落地窗。 他们把目光投向了猪。 猪的器官大小和人也很相似，传染病的风险也比较低，猪的数量相比与黑猩猩、狒狒那更是十分充足，不用担心数量问题。 猪的移植从各个方面来说都挺合适的，这似乎也印证了那句老话：猪，浑身都是宝（图源：The lancet | Ekser B, et al.） 但是猪相比于黑猩猩，和人类共同祖先的时间更加久远，大约在 8000 万年，那可能产生的免疫排斥就更严重，移植成功后存活的时间就更短了。 在科学家焦头烂额之时，基因编辑技术诞生了。 通过已知的猪和人的免疫系统关键的基因位点，利用基因编辑产生新的猪个体，免疫排斥、凝血失控、内源性病毒等等问题，我们都可以通过基因编辑来解决。 基因编辑既是力器，也是利器（图源：Wikipedia | Ciencias Españolas KoS） 但是说起来容易，实现起来却不简单：与免疫、凝血相关的基因众多，人们知道的数目也有限，而实际还需要临床检验才能确定效果。 这注定又是一场持久战，而且已经打了几十年了。 科学家们在不断尝试将基因编辑后的猪的器官移植到狒狒上，来检测它移植到灵长类动物的效果，再进一步进入临床试验。 最开始是敲除了α1，3- 半乳糖苷转移酶基因（第一时期，GTKO 猪），减轻了 T 细胞对猪细胞的反应；再进一步控制补体的反应（第二时期，CRP 猪）；再到控制凝血调节蛋白基因的表达（第三时期），猪器官在狒狒中的存活时间也越来越长。（如下图） 不同时期的转基因猪心脏移植到狒狒上后的存活时间（图源：Xenotransplantation. Springer | Cooper D K C） 到如今，基因编辑后的猪器官已经能在狒狒体内，稳定至少半年以上的存活了。 同时科学家也在努力控制其他的异种器官移植可能存在的问题，就比如我们开头提到的新闻，杨璐菡就是利用基因编辑猪克服了内源性病毒对人可能造成的风险，而新闻提到的「猪 3.0」 则是在控制内源性病毒之后的改进版。 杨璐菡团队进行基因编辑改造的「猪 3.0」 （图源：Nat Biomed Eng | Yue, Y , et al.） 但是这还只是这场克服器官移植难题持久战的第一战，后面等待科学家的还有漫长的研究与临床试验。 虽然猪相比于黑猩猩存在的伦理问题更轻，也不是什么保护动物，但是随着技术的发展，我们的未来就会很奇妙：也许有的人身体一部分是人造的，有的人身体一部分还是来自猪的。 乔治·奥威尔在《动物农场》的结尾的一句话怕是一语中的： The creatures outside looked from pig to man, and from man to pig, and from pig to man again: but already it was impossible to say which was which. 外面的这些生灵从猪看到人，又从人看到猪，再从猪看到人：但是已经不可能分清谁是谁，哪个是哪个了。 不过我们可能可以先考虑一个问题：移植猪心脏的人，再吃猪肉的时候会有什么感觉？ 参考资料： Cooper D K C. A Brief History of Clinical Cross-Species Organ Xenotransplantation[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 3-26. Reemtsma K. Xenotransplantation: a historical perspective[J]. ILAR journal, 1995, 37(1): 9-12. Niu D, Ma X, Yuan T, et al. Porcine genome engineering for xenotransplantation[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020. Reemtsma K, McCracken B H, Schlegel J U, et al. Renal heterotransplantation in man[J]. Annals of surgery, 1964, 160(3): 384. Ekser B, Li P, Cooper D K C. Xenotransplantation: past, present, and future[J]. Current opinion in organ transplantation, 2017, 22(6): 513. Cooper D K C. Cardiac Xenotransplantation in Nonhuman Primates[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 107-117. Yue, Y., Xu, W., Kan, Y. et al. Extensive germline genome engineering in pigs. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551- 阅读原文
