药明康德，药明康德内容团队打造 阅读原文 有人说，癌细胞就像是贪婪的吸血鬼，在人体里不断争夺营养，用来促进自己的生长。不过，癌细胞也有「敌人」。 癌细胞被「饿死」 有人设想，如果能堵住癌细胞的嘴，是不是就能饿死癌细胞，治疗癌症？ 从生理上看，癌细胞需要一种叫做谷氨酰胺的氨基酸，它对于合成 DNA、蛋白质以及脂类来说都有重要的作用。早在 20 世纪 50 年代，科学家们就开发了一种叫做 DON 的药物，能有效抑制那些使用谷氨酰胺的酶，从而让癌细胞无法「吃掉」 谷氨酰胺。这样一来，癌细胞就会被饿死。 然而一系列临床试验表明，这种药物的毒副作用极大。这也可以理解。癌细胞需要谷氨酰胺，正常细胞也需要呀。把 DON 就这么直接用到身体里，那还不得影响到正常细胞？ 为此，科学家换了一个思路。他们使用的是 DON 的「前药」；也就是说，只有经过额外的代谢，「前药」才会变成 DON。在普通的情况下，这种「前药分子」会在血液里循环而不发挥效果；但在肿瘤微环境中，这种分子的结构会发生改变，变成抑制谷氨酰胺吸收的 DON。这样一来，我们可以把药物的效果仅仅控制在肿瘤附近。 ▲在多种肿瘤模型里，这种药物（红色）能够缩小肿瘤体积，并延长小鼠生存期（图片来源：参考资料[1]） 这种「前药分子」，真的能在动物体内起到抗癌效果，且不带来严重副作用吗？为了回答这个问题，科学家们使用了多种不同的小鼠癌症模型，它们分别被注射了结直肠癌、淋巴瘤、以及黑色素瘤。研究结果表明，在这种药物的治疗下，肿瘤体积均有明显缩小，小鼠的生存期也有所延长。相比之下，对照组的肿瘤体积最多可达治疗组的 5 倍。 更令人欣喜的是，后续研究表明，治疗组之所以取得那么好的效果，一方面要归功于抑制癌细胞对谷氨酰胺的吸收，另一方面则是因为免疫 T 细胞不受这种药物的影响。 这倒不是说这种药物分子对 T 细胞不起效。相反，它同样能够抑制 T 细胞对谷氨酰胺的吸收。但 T 细胞有着多条生化通路可以使用，一条被抑制了，可以使用另一条来合成 DNA 等关键分子，而癌细胞则没有这种能力。 ▲T 细胞对于谷氨酰胺的抑制有着更好的耐受（图片来源：参考资料[1]） 溶瘤病毒 《科学》子刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）曾发表了一项关于溶瘤病毒的新进展。科学家们发现，在小鼠模型中，这种经过基因改造的病毒能够有效对视网膜母细胞瘤进行治疗。在人类患者里，它也取得了积极的初步结果。 视网膜母细胞瘤是一种病发于视网膜的癌症。事实上，它也是 3 岁以下儿童里最为常见的癌症之一。关于它的病理，科学家们已经有了一定的了解——由于体内的抑癌基因 RB1 的失活，癌细胞开始不受控制地生长。目前，对于这种儿童癌症最为常见的治疗方式就是化疗。这不但会对儿童视网膜造成损害，效果也不尽如人意。如果化疗不成功，这些年幼的患者就不得不摘除眼球，保全性命。 在本文开头提到的这项研究里，一支由西班牙科学家主导的跨国科研团队决定对病毒进行改造，让它们杀死癌细胞。使用病毒治疗癌症的方法并不罕见。事实上，溶瘤病毒也是许多研究人员们所专注的重点。本研究中，科学家们选择的是「腺病毒」，这是一种会引起呼吸道轻微感染的病毒，以前常在基因疗法中作为病毒载体，用于人体。 ▲体外实验中，这种病毒能有效杀死 RB1 基因失活的细胞（图片来源：参考资料[3]） 当然，这种腺病毒也得到了科学家们的遗传改造。经过改造后，它们在体外实验中，能感染和杀死那些 RB1 信号通路失活的细胞，而这正是视网膜母细胞瘤病发的根源之一。 这些积极的结果，激励科学家们进一步开展了小鼠实验。在患有视网膜母细胞瘤的小鼠眼球里，他们也注射进了这种病毒。实验表明，这种病毒能对肿瘤产生一定的杀伤效果。与常规的化疗相比，它更是能延长眼球的生存期，并防止癌症往大脑转移。 ▲这种病毒能有效延长眼球的生存期（图片来源：参考资料[3]） 在健康的兔子里，研究人员们又测试了这种疗法的安全性。他们发现，尽管兔子的眼部出现了一些炎症和积液，但病毒并没有扩散到全身，表明其具有安全性。另外，这些副作用也在 6 周内逐渐消失，没有带来严重的影响。 基于这些初步实验结果，研究人员们决定在人类身上评估安全性和治疗效果。他们招募了两名已经接受了化疗，但疾病依旧出现进展、且无药可用的儿童视网膜母细胞瘤患者。在患者身上，研究人员们发现这种病毒并没有引起严重的系统性反应，再次表明了其安全性。在有效性方面，一名患者体内也出现了明显的抗肿瘤反应——视网膜母细胞瘤会在眼球中留下叫做「玻璃体种子」的小肿瘤块，而这种经过改造的溶瘤病毒可以减少这些「玻璃体种子」的数量与体积。 ▲第二名患者眼中的」玻璃体种子「（箭头）有所减少（图片来源：参考资料[3]） 不过这种病毒也并非「神药」。在研究中，这些病毒并没能直接杀死视网膜母细胞瘤，两名患者最终也不得不接受手术，摘除了他们的眼球。研究人员指出，是否提高病毒剂量就能进一步提高疗效。为了验证这个想法，他们也将尽快启动临床试验，以期让这款病毒疗法造福无法通过化疗改善病情的儿童患者。 抑制癌细胞「自噬」 与滞育的胚胎相似，处于缓慢分裂状态的癌细胞，需要激活一种叫做「自噬」（autophagy）的细胞过程；它们会循环使用自身的蛋白质或细胞成分，以便在化疗导致的恶劣环境中活下去。 顺着这个思路，研究人员发现了治疗的机会：如果在化疗中干扰癌细胞的自噬，是不是就能降低癌细胞的生存能力，避免癌症的复发？ 后续实验证实了这一点。研究人员测试了一种抑制自噬的小分子化合物，而失去自噬功能的癌细胞，终于被化疗药物成功杀死。 癌细胞「同类相食」 来自美国杜兰大学（Tulane University）医学院的一项研究发现，癌细胞竟然会通过「吞食邻居」的方式躲过化疗。 通常情况下，化疗药物可以破坏癌细胞的 DNA，从而将快速增殖的癌细胞杀死。然而，过去的研究表明，有些癌细胞会停止分裂，进入一种不死不活的「衰老」状态。衰老的癌细胞保持着活跃的新陈代谢，是癌症日后复发的大患，与患者的不良预后大有关系。 在这项研究中，科学家首先观察了乳腺癌细胞在暴露于化疗药物阿霉素（doxorubicin）或紫杉醇（paclitaxel）时的状态。他们设计了一种荧光标记方法，让癌细胞带上红、绿不同的颜色，从而方便识别邻近的不同细胞。通过延时和共聚焦显微镜，他们惊讶地发现，进入衰老状态的癌细胞，竟然在频繁地吞噬着邻近的癌细胞。 不仅乳腺癌细胞会这么做，移植到小鼠体内的其他类型肿瘤，包括肺癌细胞和骨肉瘤细胞，也会在暴露于化疗药物后吞吃相邻的癌细胞。 有专家认为，癌细胞的同类相食，可能是一种与衰老状态相关的普遍行为，而不局限于特定的癌症或特定基因。 ▲小鼠体内的肿瘤中，一些癌细胞（红色）被另一些癌细胞（绿色）吞噬（图片来源：参考资料[4] 仔细观察被吞噬的癌细胞，它们有些是不死不活的衰老细胞，有些则还活得好好的。用研究者的话说，一些癌细胞是被「活活生吞」了。 研究人员还通过基因测序证明，衰老癌细胞确实增加了吃细胞的能力。根据它们表达的基因来看，通常在巨噬细胞（一种白细胞，专长吞噬）吞噬入侵微生物或细胞碎片时活跃的基因，在衰老癌细胞中也活跃起来。 癌细胞同类相残有什么好处呢？接下来就是这项工作的亮点了。研究人员观察到，吃掉邻居的衰老癌细胞可以在培养基中活更长的时间。 ▲本研究示意图（图片来源：参考资料[5]） 进一步分析显示，被吞掉的邻居会在衰老癌细胞的内部被送去特殊的消化装置——溶酶体。在那里，被吞噬的细胞分解，相当于提供了一场代谢物大餐。 研究者认为，癌细胞借助同类相食获取赖以生存的能量和物质，待到化疗结束还能引发肿瘤复发。基于这些发现，抑制这一过程，也许可以提供新的治疗机会。 参考资料： [1] Robert D. Leone et al., (2019), Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science, DOI: 10.1126/science.aav2588 [2] Revamped cancer drug starves tumors in mice, Retrieved November 7, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice [3] Guillem Pascual-Pasto et al., (2019), Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9321 [4] Crystal A. Tonnessen-Murray et al., (2019) Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival. Journal of Cell Biology DOI: http://doi.org/10.1083/jcb.201904051 [5] Michael Overholtzer (2019) Senescent cells feed on their neighbours. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-03271-3 阅读原文
